一種克服高頻點突變耐藥、高成藥性的抗EGFR西妥昔單抗突變體
EGFR(表皮生長因子受體)是一種重要的腫瘤靶點,與多種惡性腫瘤的發生和發展有關。西妥昔單抗作為靶向EGFR的單克隆抗體藥物在轉移性結直腸癌的治療中具有重要地位,其安全性和有效性已在臨床上得到廣泛驗證,已從三線治療藥物躍居至一線治療藥物。
然而,在用藥過程中EGFR胞外區耐藥點突變的產生大大限制了西妥昔單抗的療效,其中一些高頻點突變如S492R、G465R可使西妥昔單抗完全失去結合EGFR的能力,患者用藥后獲益大打折扣。當前臨床上仍缺乏有效的抗體新藥應對EGFR胞外區點突變介導的西妥昔單抗耐藥問題。
因此,探索高效率的抗體藥物開發策略用于開發能夠有效逆轉EGFR胞外區點突變耐藥的抗體新藥,并應對臨床上越發頻現的因靶標受體發生點突變而導致的耐藥是迫切需要解決的臨床問題。
研究團隊針對行業痛點開發了計算機輔助設計的抗體快速定向進化技術,發現西妥昔單抗可變區上的一個或兩個點突變即可逆轉多種EGFR的獲得性點突變耐藥,西妥昔單抗突變體可完全恢復對耐藥點突變受體的結合能力,同時保留原有抗體的其他生物學功能(如CDC、ADCC),從而以最小改動最大限度保留了抗體突變體的成藥性。該技術為臨床上獲得性點突變耐藥提供了高效率解決方案,可極大加快抗體新藥研發進程。
浙江大學
2023-06-20