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生物大分子藥物是21世紀(jì)藥物研究開發(fā)中最有前景的領(lǐng)域之一。運用生物信息學(xué)和計算機輔助藥物設(shè)計方法開展蛋白質(zhì)工程藥物的分子設(shè)計是當(dāng)今生物藥物的研究熱點。現(xiàn)在生物大分子藥物已被全球公認為21世紀(jì)藥物研究開發(fā)中最具尖端性及前沿性的研究領(lǐng)域，世界上所開展的所有最尖端、最先進的重大疾病治療方法均與生物大分子藥物有關(guān)，近年來蛋白質(zhì)工程技術(shù)為藥物的研究提供的有效的技術(shù)平臺，加快了開發(fā)理想蛋白質(zhì)工程藥物的進程. 當(dāng)前心腦血管疾病已成為對人類健康的最大威脅之一，研究開發(fā)高效的溶栓藥已成為臨床的迫切要求，盡管現(xiàn)有的溶栓藥物療效肯定，但其中大多數(shù)藥物用藥劑量大,治療成本高, 還由于缺乏組織特異性和病變部位的靶向性，在體內(nèi)極易降解，半衰期短或難以進入細胞內(nèi)，并有潛在的出血性以及服藥后血栓再生等缺點，如何提高溶栓藥物的靶向性，使藥物選擇性地作用于血栓部位，以減少不良反應(yīng)，是當(dāng)前治療心血管疾病的一個亟待解決的問題，運用基因組、蛋白組研究的最新成果以及采用現(xiàn)代生物技術(shù)開發(fā)新型高效靶向的溶血栓新藥具有創(chuàng)新的學(xué)術(shù)價值和重大的社會意義及顯著經(jīng)濟效益。近年來蛋白質(zhì)工程技術(shù)將溶栓藥物與抗凝劑等連接成既具溶栓活性,又具抗凝雙重功能融合蛋白是目前國內(nèi)外第三代溶栓藥物研究的方向，新型溶栓劑的要求是具有多種功能綜合在一起的理想的溶栓制劑,既具有較高的溶栓活性,又具抑制血栓的功能,從而使溶栓劑具有較高的纖維蛋白的專一性,降低溶栓藥物使用后再栓塞形成的可能性。采用蛋白質(zhì)工程技術(shù)設(shè)計具有抗凝溶栓雙功能的新藥已經(jīng)成為現(xiàn)代藥學(xué)的研究重點。同時隨著基礎(chǔ)研究血栓形成機制的進一步闡明,血栓疾病的發(fā)生非單一靶點引發(fā)而是一種多靶點疾病，針對血栓形成的特點和不同靶點進行更有效的抗血栓形成的新藥研究是國內(nèi)外該領(lǐng)域的前沿。 本項目是一種具有成為新一代溶栓新藥的良好潛景的全新抗凝和溶栓雙重功效水蛭素12肽-瑞普替酶融合蛋白(HV12p-rPA) 。

本發(fā)明公開的基于多苯醚結(jié)構(gòu)的膨脹成炭阻燃耐熔滴共聚酯是在Ⅰ、Ⅱ表示的合成聚酯結(jié)構(gòu)單元的基礎(chǔ)上，引入了由Ⅲ表示的結(jié)構(gòu)單元經(jīng)無規(guī)共聚所組成，所制備的膨脹成炭阻燃耐熔滴共聚酯的特性粘數(shù)[η]為0.43-0.95dL/g，極限氧指數(shù)為25.5-34.5％；垂直燃燒等級V-2～V-0級；錐形量熱測試中峰值熱釋放速率p-HRR為198-658kW/m2。本發(fā)明還公開了其制備方法。由于本發(fā)明引入的含多苯醚結(jié)構(gòu)的單體能在高溫下發(fā)生重排反應(yīng)，形成多芳香環(huán)或多芳香含氧雜環(huán)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，因而具有極高的膨脹成炭速率和質(zhì)量，賦予了共聚酯優(yōu)異的阻燃性與耐熔滴性能。本發(fā)明共聚酯的制備有著成熟的工藝、簡單方便的操作，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明公開了一種硫酸頭孢喹諾的肺靶向PLGA微球制劑及其制備方法。所述靶向微球制劑是以硫酸頭孢喹諾為原料藥，以PLGA為載體，按原料藥與載體的重量比為1：5~20制得，本發(fā)明還提供了靶向微球制劑的制備方法。本發(fā)明的有益效果是：所制備的微球包封率在60%以上，85%以上的微球粒徑分布在7~35um范圍內(nèi)，因此微球制劑可靶向富集到肺部，有效提高藥物的療效，降低藥物的毒副作用；同時可延長藥物在肺部的滯留時間，維持血藥濃度平穩(wěn)，起到長效的作用。

本項目為KIT ITD靶向的個性化胃腸道間質(zhì)瘤單克隆抗體藥物研究。本項目基于研究團隊的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究成果，獲得可以選擇性地抑制胃腸道間質(zhì)瘤靶點KIT的內(nèi)部重復(fù)串聯(lián)突變體（KIT ITD）的多個單克隆抗體，并在結(jié)構(gòu)、分子、細胞、整體動物四個層次評價單克隆抗體3G2的藥效和作用機制，從而確證GIST ITD突變體可以成為抗胃腸道間質(zhì)瘤的藥物靶標(biāo)，并有望以此開發(fā)出KIT ITD靶向的個性化治療胃腸道間質(zhì)瘤的“精準(zhǔn)藥物”。3G2是首個選擇性針對胃腸道間質(zhì)瘤的突變體的單克隆抗體。鑒于單克隆抗體藥物較小分子藥物易呈遞高選擇性、副反應(yīng)更少的藥理學(xué)特點，3G2抗體更易成為個性化治療胃腸道間質(zhì)瘤的藥物，它的發(fā)現(xiàn)順應(yīng)了當(dāng)前“精準(zhǔn)醫(yī)療”的大趨勢，可為GIST ITD患者提供“精準(zhǔn)”的治療手段。

微納機器人指的是尺度介于微納米級別，可以對微納空間進行精細操作的機器人。由于其具有靈活運動、精確靶向、藥物運輸?shù)饶芰Γ诩膊≡\斷治療、靶向遞送、無創(chuàng)手術(shù)等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。然而現(xiàn)階段針對微納機器人的有關(guān)研究大多聚焦在體外，在體內(nèi)治療應(yīng)用的更多預(yù)期功能仍然具有極大的挑戰(zhàn)性。 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院周民研究員團隊研制出一款微納機器人，通過以微藻作為活體支架，“穿上”磁性涂層外衣，靶向輸送至腫瘤組織，成功改善腫瘤乏氧微環(huán)境并有效實現(xiàn)磁共振/熒光/光聲三模態(tài)醫(yī)學(xué)影像導(dǎo)航下的腫瘤診斷與治療。 這項研究被刊登在材料領(lǐng)域著名期刊《先進功能材料》（Advanced Functional Materials），并被遴選為當(dāng)期封面。論文的第一作者是浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院交叉學(xué)科直博生鐘丹妮，論文通訊作者為周民研究員。 光合作用解決供氧不足 在腫瘤治療中，為何需要微納機器人靶向提供氧氣呢？ 這是因為腫瘤細胞在快速增殖中消耗了大量的氧氣，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)部存在缺氧微環(huán)境，這成為眾多腫瘤治療方法出現(xiàn)耐受現(xiàn)象的重要原因之一。一般臨床腫瘤治療采用的放療和光動力治療中，患者通過高壓氧倉吸氧來解決腫瘤內(nèi)部氧氣不足的問題。但這種方法往往收效甚微，并不能達到靶向供氧到腫瘤部位，難以提高腫瘤治療效果。 螺旋藻，一種生活中常見的微藻，作為水生植物能夠通過光合作用產(chǎn)生氧氣。那么如何將該微藻送進腫瘤？課題組提出將超順磁性的四氧化三鐵納米顆粒通過浸涂工藝，均勻涂層至微藻表面。磁性工程化的微藻能夠在外部磁場控制下，能夠定向運動至腫瘤。 磁性工程化螺旋藻，在磁鐵控制下能定向移動 “研究的創(chuàng)新性在于無機和有機的微納體，選擇性把藥物輸送到腫瘤缺氧部位。”周民介紹，他們所研制的微納機器人是一種光合生物雜交體系統(tǒng)，這個系統(tǒng)既保持了微藻高效的產(chǎn)氧活性，還兼有四氧化三鐵納米顆粒的定向磁驅(qū)能力。 微納機器人通過光合作用提高腫瘤氧氣濃度 在具體治療中，通過體外交變磁場將微納機器人靶向運送并積累至腫瘤，通過體外光照，由光合作用原位產(chǎn)生氧氣來減輕腫瘤內(nèi)部乏氧程度，從而提高放射療法的效率。“在小鼠的原位乳腺癌模型中，經(jīng)增強的聯(lián)合治療展現(xiàn)了明顯的腫瘤生長抑制作用。” 增強放療/光動力協(xié)同治療抑制腫瘤生長并可降解 葉綠素一面照出腫瘤變化的鏡子 光合生物雜交微納泳體系統(tǒng)不僅對于放療具有積極作用，在經(jīng)過射線處理后釋放的葉綠素能作為光敏劑，進而產(chǎn)生具有細胞毒性的活性氧來殺死腫瘤細胞，實現(xiàn)協(xié)同光動力治療。“正常的光動力治療需要氧氣和活性氧才能順利開展，目前的微納機器人能夠很好地解決這兩個需求。” 此外，微藻中含有的大量葉綠素，也具有的天然熒光和光聲成像功能，可以無創(chuàng)性地監(jiān)測腫瘤治療情況和腫瘤微環(huán)境變化。“藥物遇到熒光，就能夠表達出來。葉綠素是一面鏡子能夠找出來它。” 基于葉綠素的治療及成像功能

針對腫瘤缺氧所致PD-1抗體不敏感，本項目利用白蛋白及ROS響應(yīng)鏈接子將PD-1抗體與富氧血紅蛋白（Hb）及ATO包裹成納米顆粒。 一、項目進展 創(chuàng)意計劃階段 二、負責(zé)人及成員 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 入學(xué)/畢業(yè)時間 張琰 第二臨床醫(yī)學(xué)院/臨床醫(yī)學(xué) 2019.9/2024.6 梁洛綺 第一臨床醫(yī)學(xué)院/臨床醫(yī)學(xué) 2018.9/2023.6 三、指導(dǎo)教師 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 職務(wù)/職稱 研究方向 侯鵬 第一臨床醫(yī)學(xué)院 副主任/教授 腫瘤生物學(xué) 楊琪 第一臨床醫(yī)學(xué)院 副主任/副教授 腫瘤生物學(xué) 四、項目簡介 目前，盡管晚期腫瘤免疫治療取得巨大突破，仍有大量患者對PD-1抗體不敏感。主要原因是實體腫瘤灌注不良，缺氧、酸化，抑制免疫。阿托伐醌（ATO）為線粒體Complex III抑制劑，能有效降低組織氧耗改善缺氧，但生物利用率低毒性大，應(yīng)用受限。針對腫瘤缺氧所致PD-1抗體不敏感，本項目利用白蛋白及ROS響應(yīng)鏈接子將PD-1抗體與富氧血紅蛋白（Hb）及ATO包裹成納米顆粒。研究結(jié)果證實該顆粒能腫瘤局部富集，鏈接子遇腫瘤微環(huán)境高含量ROS解離釋放Hb 、ATO及PD-1抗體，瘤細胞對ATO的利用提高，氧耗降低。此外，Hb氧遞送實現(xiàn)多途徑改善缺氧，顯著提高PD-1抗體療效，具有潛在醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化價值。

本發(fā)明提供一種具有高效抗子宮內(nèi)膜異位癥的基因納米粒，該基因納米粒負載了小分子干擾RNA基因藥物，其納米粒材料由殼寡糖、聚乙烯亞胺和透明質(zhì)酸組成，其中殼寡糖與聚乙烯亞胺的比例為1:1，透明質(zhì)酸占總納米粒的比例為5?30%，所使用的基因藥物含磷摩爾數(shù)與納米粒含氮摩爾數(shù)的比例為0.1?16。本發(fā)明通過高分子納米材料、利用受體?配體特性，對靶標(biāo)位于細胞內(nèi)的基因藥物的包封，可增加內(nèi)異細胞對基因藥物的攝取，增加靶標(biāo)組織的轉(zhuǎn)染效率，增加內(nèi)異細胞對藥物的攝取，有利于減小藥物在正常組織或細胞的分布，降低藥物的毒副作用，有利于提高該類基因藥物的抗子宮內(nèi)膜異位癥療效，可在制備抗子宮內(nèi)膜異位癥藥物中的應(yīng)用。

 TP53作為最著名的抑癌基因之一，其編碼的p53蛋白控制著一個廣泛而靈活的生物網(wǎng)絡(luò)，并承擔(dān)著基因組守護者的角色。TP53基因的缺失或突變與各種癌癥的形成、發(fā)展有著至關(guān)重要的聯(lián)系。正是由于p53蛋白在控制腫瘤中所具有的重要作用，不論是醫(yī)藥企業(yè)還是科研界都在積極地開發(fā)靶向p53生物通路的抗腫瘤候選藥物。本研究利用仿生合成策略首次合成了天然產(chǎn)物rhytidenones家族中化學(xué)結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的rhytidenone A分子，并且運用化學(xué)生物學(xué)手段進一步闡明了該家族中抗腫瘤活性最強的rhytidenone F的靶點蛋白及生物作用機制。該研究發(fā)現(xiàn)：rhytidenone F通過共價作用于蛋白酶體激活因子PA28γ的Cys92位點，從而阻礙了p53蛋白的有效降解，進一步導(dǎo)致p53蛋白在細胞內(nèi)積累，最終激活Fas信號通路并引起腫瘤細胞凋亡。該工作揭示了天然產(chǎn)物rhytidenone F作為第一個被發(fā)現(xiàn)的PA28γ小分子抑制劑，有望成為靶向p53信號通路的新一代抗腫瘤候選藥物分子；同時，該分子也可以作為化學(xué)探針，幫助進一步研究p53蛋白降解途徑的新的生物機制。目前正在進一步將積極推進該候選藥物分子的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和臨床前抗腫瘤藥物開發(fā)。

本發(fā)明提供了一種腸道靶向pH敏感性復(fù)凝聚微膠囊傳輸體系及其制備方法和應(yīng)用，以羧甲基殼聚糖、阿拉伯膠分別為聚陽離子和聚陰離子構(gòu)成復(fù)凝聚體系，調(diào)節(jié)pH值，使羧甲基殼聚糖與阿拉伯膠發(fā)生復(fù)凝聚反應(yīng)，離心收集復(fù)凝聚相，采用京尼平交聯(lián)，冷凍干燥后即得到所述腸道靶向pH敏感性復(fù)凝聚微膠囊傳輸體系。本發(fā)明既可以用于水溶性功能成分的包埋，又可用于脂溶性功能成分的包埋，可保護芯材免受胃液強酸性環(huán)境的破壞，將芯材安全輸送到腸道進行靶向釋放，拓展了復(fù)凝聚微囊化技術(shù)的實際應(yīng)用領(lǐng)域。所述腸道靶向pH敏感性復(fù)凝聚微膠囊傳輸體系在模擬胃液中不離解、在模擬腸液中溶脹而具有較強穩(wěn)定性，且工藝簡單、安全、高效，易于大規(guī)模化生產(chǎn)。