針對腫瘤缺氧所致PD-1抗體不敏感,本項目利用白蛋白及ROS響應鏈接子將PD-1抗體與富氧血紅蛋白(Hb)及ATO包裹成納米顆粒。
一、項目進展
創意計劃階段
二、負責人及成員
姓名 | 學院/所學專業 | 入學/畢業時間 |
張琰 | 第二臨床醫學院/臨床醫學 | 2019.9/2024.6 |
梁洛綺 | 第一臨床醫學院/臨床醫學 | 2018.9/2023.6 |
三、指導教師
姓名 | 學院/所學專業 | 職務/職稱 | 研究方向 |
侯鵬 | 第一臨床醫學院 | 副主任/教授 | 腫瘤生物學 |
楊琪 | 第一臨床醫學院 | 副主任/副教授 | 腫瘤生物學 |
四、項目簡介
目前,盡管晚期腫瘤免疫治療取得巨大突破,仍有大量患者對PD-1抗體不敏感。主要原因是實體腫瘤灌注不良,缺氧、酸化,抑制免疫。阿托伐醌(ATO)為線粒體Complex III抑制劑,能有效降低組織氧耗改善缺氧,但生物利用率低毒性大,應用受限。針對腫瘤缺氧所致PD-1抗體不敏感,本項目利用白蛋白及ROS響應鏈接子將PD-1抗體與富氧血紅蛋白(Hb)及ATO包裹成納米顆粒。研究結果證實該顆粒能腫瘤局部富集,鏈接子遇腫瘤微環境高含量ROS解離釋放Hb 、ATO及PD-1抗體,瘤細胞對ATO的利用提高,氧耗降低。此外,Hb氧遞送實現多途徑改善缺氧,顯著提高PD-1抗體療效,具有潛在醫學轉化價值。
成果類別 | 成果名稱 | 相關團隊成員 | 相關指導老師 | 備注 |
專利 | 一種改善缺氧增敏PD-1抗體療效的ROS響應抗癌藥物 | 張琰 梁洛綺 | 侯鵬 楊琪 | 專利號:202210222591.1 |
本研究所合成的納米靶向藥物是基于臨床實踐中遇到的實際問題而提出的針對性改進方案,有希望解決部分患者對 PD-1 抗體不敏感的治療窘境,提高免疫療法的整體療效,擴大受眾群體范圍;
本研究實現了腫瘤部位抗體的靶向富集作用,使抗體專一在腫瘤部位釋放并聚集,不但保證了抗體的生物利用度,還大大減弱了其對正常組織的毒副作用,為解決免疫治療過程中部分患者出現的嚴重毒副作用提供了一種可能的思路;
本研究所用的 PD-1 單抗和阿托伐醌均已經過美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市應用,而血紅蛋白和白蛋白均為天然蛋白質,本身毒性作用極小,生物安全性能夠得到保障,具備一定的轉化價值。
在關注對象方面,本實驗著眼于目前臨床上實際存在的免疫治療問題提出相應的解決方案,實際應用價值和現實意義巨大;
在歷史研究方面,本課題使用的蛋白交聯系統與響應元件已有充分的研究成果支持,技術水平成熟,可應用性強,同時相關大量報道顯示出廣泛而強大的生物學功能,科學性、可行性能夠得到保障;
在研究現狀方面,已有研究充分證實缺氧微環境對腫瘤免疫逃逸具有促進作用,但真正實現改善缺氧以提高免疫療法療效的轉化成果卻未見大量報道,本實驗則成功研發了一種納米復合藥物,在改善缺氧提高免疫療法療效的基礎上再次增加了腫瘤部位藥物特異性釋放能力,實現腫瘤部位藥物富集的同時又大大減少了正常組織炎癥反應,不僅提高了藥物生物利用度,還保障了生物安全性,具備一定的代表性和先進性;
在材料選擇方面,本實驗所選擇的小分子藥物和抗體均已經過美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市應用,另外的兩種蛋白質與 ROS 響應性交聯劑從理論上毒性極小,從而充分保證了所得體系的生物安全性,具有一定的轉化潛能;
在未來前景方面,本課題所完成的納米靶向載藥系統具備強大的延展性和可替換性,其中各組分可根據不同需求進行替換更改,從而實現不同的生物學功能,其應用潛能巨大,值得后續進一步開發。