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多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是兩種截然不同的腫瘤類型，據(jù)之前統(tǒng)計(jì)和預(yù)測(cè)，2018年僅在美國(guó)兩者合計(jì)有大于7萬例新增病例，并導(dǎo)致超過1.6萬人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于惡性漿細(xì)胞增殖, 而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導(dǎo)致的對(duì)大多數(shù)激素療法具有耐藥性的高度轉(zhuǎn)移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現(xiàn)或目前的藥物干預(yù)方面沒有明顯的相似之處，但它們都依賴于26S蛋白酶體功能來維持正常的腫瘤生存。這一依賴性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數(shù)個(gè)蛋白酶體抑制劑以治療MM，但這類藥物的使用通常會(huì)導(dǎo)致癌癥耐藥性與復(fù)發(fā)，最終使治療失敗，因此亟需開發(fā)克服耐藥的新的治療方法。  26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個(gè)保守的磷酸化位點(diǎn)，但參與相關(guān)修飾的激酶和磷酸酶還遠(yuǎn)未獲得充分研究。美國(guó)UCSD的Dixon課題組之前研究發(fā)現(xiàn)雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)控激酶2（DYRK2）是一個(gè)蛋白酶體調(diào)控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點(diǎn)，增強(qiáng)蛋白酶體活性；抑制這一磷酸化過程則顯著降低蛋白酶體活性，進(jìn)而導(dǎo)致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展受阻、生長(zhǎng)減緩（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作驗(yàn)證了蛋白酶體調(diào)節(jié)因子DYRK2作為多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標(biāo)的可行性，并報(bào)道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑，在細(xì)胞與動(dòng)物水平驗(yàn)證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調(diào)節(jié)因子這一新穎的機(jī)制，該小分子抑制劑可以克服多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對(duì)蛋白酶體抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。該工作表明靶向26S蛋白酶體調(diào)節(jié)因子有望成為針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略，為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前，雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫(yī)院路瑾醫(yī)生的團(tuán)隊(duì)緊密合作，進(jìn)一步積極推進(jìn)針對(duì)臨床中多藥耐藥的多發(fā)性骨髓瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與臨床前候選藥物開發(fā)。

血管性癡呆（VaD）是一類由腦血管疾病和缺血性或出血性腦損傷引起認(rèn)知障礙的神經(jīng)退行性疾病。 VaD 發(fā)生率約為 20％，已成為僅次于阿爾茨海默癥（AD）的第二大常見癡呆類型，全球尚無理想治療藥 物上市。當(dāng)前我國(guó)患病人群達(dá) 750 萬。。 75

中試階段/n探討超聲造影時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊超聲反射回聲增強(qiáng)強(qiáng)度與動(dòng)脈粥樣硬化患者臨床癥狀的關(guān)系，并且通過長(zhǎng)期隨訪，評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化患者長(zhǎng)期生存預(yù)后與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊超聲反射回聲增強(qiáng)的相關(guān)關(guān)系，為應(yīng)用超聲造影技術(shù)定量檢測(cè)動(dòng)脈粥樣評(píng)估斑塊的易損性提供臨床依據(jù)，這將為評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損性及心腦血管病患者的危險(xiǎn)分級(jí)提供一種新的影像學(xué)方法。使用超聲造影技術(shù)，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈粥樣斑塊的血流灌注，可肉眼直接觀察動(dòng)脈粥樣斑塊的新生血

糖尿病性血管病變是導(dǎo)致患者致殘和死亡的主要原因，目前糖尿病性外周血管病變 的形態(tài)病理學(xué)資料尚不完善，且發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療方法也有待提高。 該課題利用動(dòng)脈造影方法，直接觀察糖尿病外周血管病變的形態(tài)學(xué)特征，為認(rèn)識(shí)該 病變提供形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。同時(shí)為部分患者實(shí)施介入治療，以改善患者外周肢體的血供，從 而盡可能地保留肢體。該研究還采用了簡(jiǎn)單而易行的方法（靜脈閉塞試驗(yàn)了解內(nèi)皮 t PA 和 NO 儲(chǔ)備釋放功能以及超聲法檢測(cè)血管舒張功能）以判斷血管的的內(nèi)皮功能，有助于 了解血管病變的程度和預(yù)后。此外，采用基因芯片和免疫組化技術(shù)進(jìn)行糖尿病性血管病 變的分子生物學(xué)研究，為臨床上闡明糖尿病性血管病變的發(fā)病機(jī)制提供了理論根據(jù)。同 時(shí)利用此技術(shù)觀察了糖尿病鼠外周血管在使用他汀藥物時(shí)的基因譜差異性表達(dá)，及其相 關(guān)蛋白的表達(dá)，旨在循環(huán)醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上闡明糖尿病使用他汀治療外周血管病變的分 子學(xué)改變，從而說明糖尿病患者使用他汀的合理性和不同類別他汀的有效性，為糖尿病 患者的血管病變預(yù)防治療提供依據(jù)。 該研究從不同層次探討了糖尿病性外周血管病變的狀況，有助于認(rèn)識(shí)糖尿病外周血 管病變的發(fā)病規(guī)律，為診斷和治療提供了合理方法和理論依據(jù)。經(jīng)專家討論認(rèn)為該研究 達(dá)到國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平。

【發(fā) 明 人】郭立瑋；付廷明；朱華明；朱華旭；張啟春；劉峰；張偉【摘要】本發(fā)明提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物、制備方法及其質(zhì)量控制方法，涉及制藥領(lǐng)域。所述治療心腦血管疾病的藥物組合物，由下述重量配比的中藥原料制成：地龍30~50份、全蝎15~25份和水蛭30~50份。其制備方法，包括如下步驟：將地龍粗粉、全蝎及水蛭粗粉混合均勻，加水浸泡，將藥材連同浸泡液加入粉碎機(jī)進(jìn)行濕法粉碎，離心，取上清液作采用中空纖維膜過濾，取粗提取液中分子量范圍為9~120KDa的組分即得所述治療心腦血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物，去除了藥材中干擾藥效的雜質(zhì)，所以抗血栓方面的藥效較傳統(tǒng)藥物顯著增強(qiáng)，且能顯著減少服用劑量，卻并未檢測(cè)到毒性。

本研究的對(duì)象為來自海洋真菌代謝產(chǎn)物的命名為Xyloketals的系列化合物，其結(jié)構(gòu)新穎，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明 Xyloketal B有突出的防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用，與陽性藥辛伐他汀相比其作用更明顯，同時(shí)表明Xyloketal B 具有降壓、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的療效，在抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的同時(shí)具有保護(hù)靶器官的作用，相對(duì)于目前臨床 用藥更有優(yōu)越之處。 在作用機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)本化合物具有極強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激、調(diào)控鈣內(nèi)流、促NO生成、保護(hù)血管內(nèi)皮 損傷和抗缺血缺氧特性。急性毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)xyloketal B毒性非常低，給小鼠單次口服、靜脈注射或腹腔 注射給藥，Xyloketal B的最大耐受劑量>1.4g/Kg(該劑量為降壓及抗心肌肥厚治療劑量的100倍)，極有可能發(fā) 要的作用。因此，防止血小板粘附聚集功能已經(jīng)成為防治動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和血栓性疾病的重要靶標(biāo)之 展成為突出的防治心腦血管疾病的藥物。 一。三七屬于五加科植物，是我國(guó)一味傳統(tǒng)中藥。三七具有活血化瘀、消腫定痛的功能。研究已證實(shí)三七 皂苷是其發(fā)揮一系列功能的主要活性成分。我們本次研究成果發(fā)現(xiàn)，三七皂苷Rb2和Rd2可以抑制血小板 活化、粘附和聚集功能，

 肝細(xì)胞肝癌（簡(jiǎn)稱肝癌）是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤，生長(zhǎng)快，易轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者就醫(yī)時(shí)已錯(cuò)失根治性切除機(jī)會(huì)。分子靶向藥物索拉非尼是晚期肝癌患者的一線治療藥物，但價(jià)格昂貴，且治療效果并不盡人意，僅能延長(zhǎng)晚期未手術(shù)肝癌患者3個(gè)月生存時(shí)間。目前尚無指示索拉非尼療效的標(biāo)志物可用于臨床。生命科學(xué)學(xué)院莊詩美教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合附屬腫瘤醫(yī)院、附屬第三醫(yī)院、第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院及廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)，通過多中心病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：給予肝癌手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的患者索拉非尼治療，可顯著降低肝癌組織中具有腫瘤包繞血管（Vessels that encapsulate tumor clusters，VETC）癥狀的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并延長(zhǎng)其總生存和復(fù)發(fā)后生存時(shí)間，但對(duì)于不具有VETC結(jié)構(gòu)的肝癌患者則無顯著療效，這提示VETC血管結(jié)構(gòu)可能作為索拉非尼臨床用藥的標(biāo)志物。       莊詩美教授團(tuán)隊(duì)于2015年首次揭示VETC血管能夠幫助癌細(xì)胞在血管內(nèi)皮包裹中成團(tuán)入血轉(zhuǎn)移，為肝癌提供不依賴于運(yùn)動(dòng)侵襲的新型高效轉(zhuǎn)移模式。該研究同樣作為封面論文發(fā)表于Hepatology，并獲同期亮點(diǎn)推介及專家評(píng)述。揭示了肝癌血管生成和轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。