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發(fā)現(xiàn)自噬蛋白激酶復(fù)合體成員ATG1和ATG13蛋白在營(yíng)養(yǎng)缺陷及恢復(fù)條件下，其穩(wěn)定性受26S蛋白酶體動(dòng)態(tài)調(diào)控。在正常生長(zhǎng)條件下，E3泛素連接酶SINAT1和SINAT2與自噬起始復(fù)合體中的ATG13蛋白相互作用，通過(guò)K48連接的泛素化修飾，促進(jìn)ATG13蛋白的降解，從而抑制自噬過(guò)程的發(fā)生。在營(yíng)養(yǎng)缺陷條件下，SINAT6則通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ATG13，抑制ATG13蛋白的泛素化降解，促進(jìn)自噬發(fā)生。深入研究表明，ATG13a蛋白中K607和K609兩個(gè)關(guān)鍵的賴氨酸殘基對(duì)于其泛素化及抑制自噬發(fā)生至關(guān)重要。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)TRAF1a和TRAF1b作為接頭分子，參與了SINAT1/SINAT2及SINAT6對(duì)ATG13蛋白的穩(wěn)定性調(diào)控。同時(shí)，該研究揭示了ATG1蛋白通過(guò)磷酸化修飾，在營(yíng)養(yǎng)缺陷條件下反饋調(diào)節(jié)TRAF1接頭分子蛋白的穩(wěn)定性，進(jìn)一步維持植物自噬發(fā)生水平的穩(wěn)態(tài)（如上圖所示）。與其生理功能一致，擬南芥atg1a atg1b atg1c三突變體表現(xiàn)出提前衰老、對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺陷異常敏感、及TRAF1a蛋白穩(wěn)定性下降的表型。該論文揭示了擬南芥SINAT家族蛋白通過(guò)介導(dǎo)ATG13蛋白的泛素化修飾和穩(wěn)定性，影響植物自噬發(fā)生的分子機(jī)制，具有重要的科學(xué)意義。

選擇性自噬能動(dòng)態(tài)靶向I型干擾素抗病毒通路中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF3，從而平衡抗病毒通路的激活以及免疫抑制過(guò)程。這一發(fā)現(xiàn)不僅解析了I型干擾素抗病毒免疫與選擇性自噬之間的交互聯(lián)系，也為抗病毒信號(hào)網(wǎng)路的動(dòng)態(tài)修飾提供了重要的分子證據(jù)。?在靜息態(tài)細(xì)胞中，去泛素化酶家族成員PSMD14能與IRF3結(jié)合，并依賴其酶活性去除IRF3上的K27泛素化，抑制IRF3降解并維持IRF3的本底表達(dá)。然而在病毒入侵過(guò)程中，IRF3發(fā)生磷酸化并活化，活化的IRF3與PSMD14解離，導(dǎo)致IRF3上的泛素化增強(qiáng)。而IRF3上的K27泛素化會(huì)成為選擇性自噬貨物識(shí)別受體NDP52/CALCOCO2的識(shí)別信號(hào)，并被NDP52識(shí)別并帶入自噬體中降解，從而導(dǎo)致抗病毒免疫反應(yīng)的削弱。因此，在病毒入侵過(guò)程中，PSMD14通過(guò)調(diào)控IRF3上的動(dòng)態(tài)泛素化修飾，控制IRF3的選擇性自噬降解過(guò)程，從而平衡干擾素抗病毒免疫信號(hào)的激活與抑制。本研究不僅發(fā)現(xiàn)了IRF3在病毒入侵過(guò)程中動(dòng)態(tài)修飾與調(diào)控，也為抗病毒免疫通路與選擇性自噬的交互聯(lián)系提供了新的證據(jù)。

環(huán)狀RNA在腫瘤治療研究中的作用正在日益顯現(xiàn)。近期，在多種腫瘤的HIPK3基因中存在的環(huán)狀RNA（circHIPK3）被發(fā)現(xiàn)在腫瘤生長(zhǎng)中起到重要作用，但其在肺癌中的作用尚未被闡明。此次的研究成果顯示，沉默circHIPK3可以顯著抑制肺癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)自噬。 在機(jī)制層面，本研究揭示出circHIPK3在STK11突變細(xì)胞系（A549和H838）中通過(guò)調(diào)控MIR12

該研究發(fā)現(xiàn)，植物根尖特異的組成型自噬通過(guò)ATG8蛋白與過(guò)氧化物酶體跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCD1相互作用，調(diào)控過(guò)氧化物酶體的穩(wěn)態(tài)及其介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧和生長(zhǎng)素水平，參與應(yīng)答高濃度葡萄糖信號(hào)及抑制根分生組織活性（見(jiàn)圖1）。這一新發(fā)現(xiàn)為解析能量代謝與自噬之間的調(diào)節(jié)關(guān)系、豐富植物細(xì)胞葡萄糖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等提供了重要的分子證據(jù)。 地上部產(chǎn)生的葡萄糖通過(guò)長(zhǎng)距離轉(zhuǎn)運(yùn)，能夠作為信號(hào)分子調(diào)節(jié)地下部根的分生組織活性來(lái)抑制根的伸長(zhǎng)生長(zhǎng)，但具體的作用機(jī)制還不清楚。 發(fā)現(xiàn)擬南芥根中組成型自噬位于葡萄糖受體HXK1和能量信號(hào)受體KIN10下游響應(yīng)葡萄糖信號(hào)，并通過(guò)與ABCD1互作調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體的功能，同時(shí)影響根中活性氧平衡和生長(zhǎng)素水平，進(jìn)而維持葡萄糖對(duì)根分生組織活性的調(diào)控。該研究首次揭示了自噬調(diào)控根分生組織活性的重要生物學(xué)功能，對(duì)于深入理解葡萄糖信號(hào)通路和自噬通路的相互對(duì)話具有重要的科學(xué)意義。

是一種合成成本低廉的小分子化合物；體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對(duì)胃癌、肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌均具有較好的抑制效果；作用機(jī)制明確；體內(nèi)毒性實(shí)驗(yàn)顯示安全性，無(wú)明顯副作用；能協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤化療藥物紫杉醇的療效；是擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)性小分子化合物。

通過(guò)計(jì)算機(jī)虛擬篩選和建立熒光共振能量轉(zhuǎn)移的體外高通量篩選體系，篩選得到新型的ATG4B小分子抑制劑S130。通過(guò)對(duì)自噬信號(hào)通路的研究，發(fā)現(xiàn)S130不影響自噬體功能及其與溶酶體的融合，而是抑制了LC3-PE的去脂化過(guò)程，最終阻斷細(xì)胞自噬。這為進(jìn)一步明確ATG4B在自噬信號(hào)通路中的調(diào)控作用提供了新的理論基礎(chǔ)。通過(guò)抗腫瘤作用的研究，發(fā)現(xiàn)S130可有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，且營(yíng)養(yǎng)缺乏能進(jìn)一步增強(qiáng)S130的抗腫瘤效果，而過(guò)表達(dá)ATG4B可部分對(duì)抗S130引起的腫瘤細(xì)胞死亡，提示ATG4B可能是腫瘤治療中的潛在靶點(diǎn)。同時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該抑制劑在體內(nèi)主要分布于腫瘤組織，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。綜上，該研究表明ATG4B可能是腫瘤治療的潛在藥物靶標(biāo)，而S130作為高效的ATG4B小分子抑制劑具有開發(fā)成為腫瘤治療藥物的潛能。

該研究發(fā)現(xiàn)RNA病毒感染宿主細(xì)胞可誘導(dǎo)表達(dá)一種新型自噬受體CCDC50，該自噬受體通過(guò)識(shí)別K63型泛素化修飾的RNA病毒模式識(shí)別受體RIG-I/MDA5（RLR）并介導(dǎo)后者的自噬途徑依賴的降解，從而抑制病毒感染誘導(dǎo)的I型干擾素的產(chǎn)生，幫助機(jī)體恢復(fù)到靜息狀態(tài)，避免過(guò)度免疫反應(yīng)造成的組織損傷和自身炎癥。我校博士后侯盼盼為論文第一作者，郭德銀教授為通訊作者，我校醫(yī)學(xué)院、附屬第七醫(yī)院為第一作者單位。       天然免疫是一種非特異性的宿主抵抗病原微生物入侵的免疫反應(yīng),它廣泛存在于機(jī)體的絕大部分細(xì)胞，被認(rèn)為是機(jī)體抵抗病原體感染的第一道防線。隨著近幾十年的研究，人們對(duì)天然免疫系統(tǒng)愈發(fā)了解，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并鑒定出天然免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，然而某些重要調(diào)控因子的結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制依然不清楚，且這些調(diào)控因子的生理和病理作用尚有待于研究。郭德銀教授課題組利用CRISPR/Cas9第二代文庫(kù)在免疫細(xì)胞中進(jìn)行了全基因組水平的大規(guī)模無(wú)偏差篩選，發(fā)現(xiàn)了一系列參與天然免疫反應(yīng)調(diào)控的新型基因。進(jìn)一步的驗(yàn)證過(guò)程中發(fā)現(xiàn)CCDC50蛋白在RNA病毒感染下表達(dá)量顯著增加且其表達(dá)模式和RLR的表達(dá)模式一致，提示著CCDC50可能參與調(diào)控RLR介導(dǎo)的信號(hào)通路活性。為了進(jìn)一步驗(yàn)證該觀察結(jié)果，該課題組構(gòu)建了CCDC50條件缺失的小鼠模型，攻毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明缺失CCDC50后，病毒感染條件下，I型干擾素表達(dá)上調(diào)，其下游的ISGs表達(dá)水平也隨之升高，小鼠清除病毒能力增強(qiáng)，肺部組織損傷和炎性浸潤(rùn)減少，且小鼠存活率增加，從而證明CCDC50在機(jī)體水平具有生理學(xué)功能。       進(jìn)一步的機(jī)制探究中，該課題組發(fā)現(xiàn)CCDC50特異性識(shí)別K63泛素化修飾的RLR，并促進(jìn)激活的RLR的自噬途徑依賴的降解，此機(jī)制不同于以往了解較多的K48泛素化依賴的降解調(diào)控。該過(guò)程的發(fā)生并不依賴于常見(jiàn)的自噬受體p62， 因p62缺失后，CCDC50依然可以促進(jìn)RLR的降解，但CCDC50可與p62協(xié)同作用。劉迎芳教授團(tuán)隊(duì)解析了CCDC50分子LIR結(jié)構(gòu)域和LC3復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)分析證明CCDC50中存在一段非典型的LIR基序，該基序可以結(jié)合位于LC3的LDS結(jié)合位點(diǎn)，將K63泛素化修飾的RLR拉進(jìn)自噬小體。有趣的是，緊鄰LIR基序，CCDC50有一段MIU基序，該基序可稱為反向UIM基序，體外生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)CCDC50-MIU可以結(jié)合在LC3的UDS位點(diǎn)，進(jìn)而證明CCDC50是一種新型自噬貨物受體，可以以兩段不同的疏水基序結(jié)合在LC3的不同位點(diǎn)。這類自噬貨物受體是首次在生物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)