2022年3月15日，上海交通大學農業與生物學院/上海市現代種業協同創新中心薛紅衛課題組和生命科學技術學院林文慧課題組合作在《自噬(Autophagy)》雜志（2020IF：16.016）發表題為"PhosphatidicacidsuppressesautophagythroughcompetitiveinhibitionbybindingGAPC(glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase)andPGK(phosphoglyceratekinase)proteins"的研究論文，揭示了PA通過結合3-磷酸甘油醛脫氫酶（GAPCs）或磷酸甘油酸激酶3（PGK3），競爭性抑制自噬關鍵復合體的形成，進而抑制細胞自噬，為細胞自噬調控機制研究提供了重要線索。

細胞自噬（autophagy）是真核生物細胞內降解異常生物大分子或細胞器以循環營養物質的過程，在生物體生長發育調控中發揮重要作用，其異常將導致細胞失衡甚至死亡。細胞自噬需要自噬相關基因（AuTophaGy-relatedgene,ATG）的參與，包括ATG1蛋白激酶復合體、ATG9復合體、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）復合體、ATG8-磷脂酰乙醇胺（PE）和ATG5-ATG12類泛素修飾系統等。細胞自噬參與了動物細胞的蛋白質穩態、葡萄糖代謝、脂質代謝、衰老等，其異常導致神經性疾病、腫瘤等；也在植物生長發育，特別是逆境響應中起重要作用，ATG基因的缺失導致擬南芥葉片葉綠體破壞、提前衰老、先天免疫激活以及生物和非生物脅迫耐受性受損。

磷脂分子（Phospholipid）是指含有磷酸的脂類，除參與組成細胞膜外，還參與了生長發育、環境響應等調控。其中磷脂酸（PA）作為一種重要的信號分子，通過結合不同靶蛋白并影響相關蛋白的活性、亞細胞定位、蛋白質的相互作用或復合物的組裝，從而參與各種信號途徑和生理過程，如激素作用、逆境響應、節律等。動物中的研究表明自噬體的生物發生與磷脂分子及其結合蛋白密切相關，但磷脂分子在植物自噬中的功能及相關作用機制仍不清楚。

通過細胞學觀察，該研究發現PA能夠抑制植物自噬，系統的生化、遺傳學研究表明PA結合糖酵解關鍵蛋白GAPCs或PGK3，并促進GAPCs-ATG3或PGK3-ATG6的相互作用，進一步削弱了自噬關鍵復合體ATG3-ATG8e或ATG6-VPS34的形成，從而抑制自噬。結構生物學預測、蛋白結構分子對接和突變分析驗證了PA結合GAPCs或PGK3的關鍵位點，發現GAPCs或ATG8e競爭性結合ATG3、PGK3或VPS34競爭性結合ATG6的相同結合表面，為競爭性抑制提供了結構基礎。PA與GAPCs或PGK3蛋白內的空腔結合，暗示與PA結合的GAPCs和PGK3蛋白質結構更緊密，有助于形成GAPCs-ATG3或PGK3-ATG6復合物。這些結果極大擴展了對自噬調節的理解，也為PA通過結合靶蛋白發揮調控作用提供了新思路。

PA并不直接抑制自噬，而是通過競爭性的方式來抑制，就像傳統中國功夫里的“隔山打牛”，效果顯著。考慮到PA產生和自噬體形成的保守性，這些結果為PA如何降低動物體內ATG6與VPS34的親和力提供了線索。此外，基于磷脂在哺乳動物和植物細胞中相對保守的功能和調節機制，PA通過結合糖酵解蛋白抑制自噬有助于細胞自噬調控機制的進一步闡明，具有重要的科學意義。

在環境刺激和營養缺乏情況下，自噬被顯著誘導，同時產生大量PA抑制自噬，形成一個反饋調節環將自噬維持在適當的水平。該研究首次解析PA通過結合GAPC或PGK3從而抑制植物自噬，加深了對PA作用模式的理解，不但證明了磷脂分子在自噬中的重要作用，也為細胞自噬調控機制研究提供了重要線索。

上海交通大學農業與生物學院博士后管彬為本文第一作者（畢業于中科院分子植物科學卓越創新中心），農業與生物學院薛紅衛教授和生命科學技術學院林文慧研究員為共同通訊作者。生命科學技術學院博士生姜雨彤和農業與生物學院博士后林德立參與了研究工作。該研究得到了國家自然科學基金、“萬人計劃”及“作物逆境生物學”河南省協同創新中心的資助。