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本發(fā)明提供延胡索乙素在制備抗順鉑毒性藥物中的應(yīng)用。所述毒性包括腎臟毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性。研究表明，延胡索乙素對OCT2與MATE1具有抑制作用，能拮抗順鉑引起的細(xì)胞毒性，并在原代培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞模型上得到較好的驗(yàn)證。且以(-)-THP為代表，研究發(fā)現(xiàn)延胡索乙素對順鉑所致小鼠腎損傷具有很好的保護(hù)作用。因此，延胡索乙素與順鉑合用，可能減少順鉑在腎臟、耳蝸細(xì)胞及背根神經(jīng)節(jié)蓄積，從而達(dá)到預(yù)防或降低順鉑毒性的預(yù)期結(jié)果。本發(fā)明拓展了延胡索乙素的新用途；由于腎臟、耳蝸毛細(xì)胞及背根神經(jīng)節(jié)高表達(dá)OCT2，而腫瘤細(xì)胞上往往缺少OCT2的表達(dá)，順鉑具有一定的被動透過性，因此，延胡索乙素與順鉑合用，減弱順鉑所致毒性的同時(shí)，并不會降低順鉑的抗腫瘤效果。

【申 請 號】201410660948.X【發(fā) 明 人】李念光；唐于平；段金廒【摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及中藥分子燈盞乙素活性代謝物的制備，將燈盞乙素在強(qiáng)酸作用下水解葡萄糖醛酸分子得到4’,5,6,7-四羥基黃酮，4’,5,6,7-四羥基黃酮與溴芐在敷酸劑存在下反應(yīng)，生成5,6-二羥基-4’,7-二芐基黃酮，繼而在堿性條件下與碘甲烷反應(yīng)生成5-羥基-6-甲氧基-4’,7-二芐基黃酮，最后5-羥基-6-甲氧基-4’,7-二芐基黃酮在鈀碳存在下催化氫化脫芐基得到6-甲基燈盞乙素苷元。本發(fā)明步驟簡單，易純化，條件溫和，成本低，反應(yīng)總收率大于70%，合成的產(chǎn)品純度高，大于99.0%，適合工藝化生產(chǎn)。

一、成果簡介 β-胡蘿卜素是類胡蘿卜素中最重要的一種，具有良好的著色性和營養(yǎng)功能，包括可有效地預(yù)防 DNA 和脂蛋白的氧化損傷，維持細(xì)胞功能，延緩機(jī)體衰老，阻止低密度脂蛋白-膽固醇氧化物的形 成，增強(qiáng)機(jī)體免疫力等。目前，β-胡蘿卜素的功能特性已多次被FDA、歐盟、日本和WHO 等專家 認(rèn)可，廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、化工、保健、飼料和化妝品等行業(yè)。然而阻礙β-胡蘿卜素產(chǎn)品在食品或其他領(lǐng)域直接使用的最主要因素

本成果的目的在于證明黃酮類化合物桔皮素在制藥領(lǐng)域中的新用途，為實(shí)體瘤的治療提供一種化療藥物增敏劑。本發(fā)明通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明：桔皮素對人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116 48小時(shí)的IC50為73.04μg/ml，5-氟尿嘧啶對人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116 48小時(shí)的IC50為63.67μg/ml；桔皮素聯(lián)合濃度為50μg/ml的 5-氟尿嘧啶共同作用于人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116，48小時(shí)的IC50為9.05μg/ml；桔皮素聯(lián)合濃度為25μg/ml 的5-氟尿嘧啶共同作用于人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116，48小時(shí)的IC50為7.45μg/ml。當(dāng)5-氟尿嘧啶的濃度為25μg/ml及50μg/ml時(shí)，與桔皮素聯(lián)合用藥均可顯著增強(qiáng)5-氟尿嘧啶的抗腫瘤活性，對人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116的生長抑制發(fā)揮協(xié)同作用，當(dāng)桔皮素濃度為25μg/ml時(shí)，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合用藥的效果最佳。因此可將桔皮素作為制備治療結(jié)直腸癌的化療藥物增敏劑應(yīng)用。本發(fā)明通過動物實(shí)驗(yàn)證明：桔皮素聯(lián)合5-氟尿嘧啶用藥對小鼠移植性瘤S180肉瘤的生長抑制作用明顯，且能明顯降低因化療藥物5-氟尿嘧啶毒性過大所致的小鼠死亡率；桔皮素聯(lián)合5-氟尿嘧啶用藥能降低5-氟尿嘧啶的劑量，從而可緩解化療藥物5-氟尿嘧啶所致的小鼠體重降低的副作用，降低5-氟尿嘧啶對小鼠的免疫毒性。因此可將桔皮素作為制備治療肉瘤的化療藥物增敏劑應(yīng)用。 本發(fā)明具有以下有益效果：1、本發(fā)明提供了一種已知化合物桔皮素的新的醫(yī)療用途，為桔皮素的應(yīng)用開拓了新的領(lǐng)域。2、本發(fā)明為實(shí)體瘤的治療提供了一種新的化療藥物增敏劑，可提高化療藥物的抗腫瘤活性，并降低化療藥物的毒副作用，具有明顯的社會效益。

項(xiàng)目研究背景 ：抗菌肽是在某些誘導(dǎo)條件下，由動植物體內(nèi)防御系統(tǒng) 產(chǎn)生的對抗外源性病原體致病作用的防御性陽離子多肽類抗菌活性物質(zhì)。 抗菌肽具有特殊的抗菌機(jī)理和廣譜高效的抗菌活性。天然抗菌肽獲取困 難，主要是采用基因融合的方式進(jìn)行外源表達(dá)。利用生物技術(shù)表達(dá)、改造 抗菌肽，提高抗菌肽抗菌活性，從而開發(fā)出對人體和環(huán)境安全無毒的食品 防腐劑和農(nóng)藥產(chǎn)品，還可開發(fā)出一類新的抗生素產(chǎn)品。 技術(shù)性能 ：本研究在國內(nèi)首次報(bào)道利用大腸桿菌

醋酸去氨加壓素為天然精氨酸加壓素的結(jié)構(gòu)類似物，是對天然激 素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行兩處改動而得。 醋酸去氨加壓素具有良好止血效果且不會產(chǎn)生加壓的副作用。主 要用來治療中樞性尿崩癥、血友病及治療性控制出血和手術(shù)前預(yù)防出 血。效果好且副作用小。在現(xiàn)有的醋酸去氨加壓素合成方法中，液相 合成產(chǎn)生較多廢液，反應(yīng)時(shí)間長，每偶聯(lián)一個(gè)氨基酸都需要進(jìn)行純化， 后處理繁瑣，收率低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。 固相合成方法中，中國專利 CN

本實(shí)用新型公開了一種收集幼苗根系分泌物及測定根系分泌物占光合產(chǎn)物比例的裝置。針對現(xiàn)有技術(shù)中只能單獨(dú)收集根系分泌物和單獨(dú)測定光合速率的弊端，本實(shí)用新型提供了一種能夠同步測定地上光合產(chǎn)物和地下根系分泌物的實(shí)驗(yàn)裝置，即監(jiān)測光合產(chǎn)物和根系分泌物，以解決根系分泌物占光合產(chǎn)物比例這一有爭議的重要問題，但是該方法目前只能測定不同物種幼苗和個(gè)頭小的植物。本產(chǎn)品包括根系分泌物培養(yǎng)管，培養(yǎng)管塞和連接管，光合儀的整株擬南芥葉室及可裝培養(yǎng)管并能調(diào)節(jié)的專用塑料花盆。根系分泌物的培養(yǎng)管填裝類似土粒粒徑的玻璃砂，培養(yǎng)管塞和連接管均為硅橡膠材料，并在管塞上留下可以通過幼苗莖的孔；為了防止損害幼苗莖，莖孔外周硅橡膠材料變得很薄，且到取樣塞邊緣開有徑向切口；培養(yǎng)期間和測定光合時(shí)，培養(yǎng)管底部用封套封??；抽濾時(shí)才扒開封套，連接抽濾裝置。另外可把培養(yǎng)幼苗的培養(yǎng)管放進(jìn)專用塑料花盆中，連接整株擬南芥葉室，測定光合速率等指標(biāo)。本實(shí)用新型可同時(shí)監(jiān)測幼苗和個(gè)頭小植物的地上光合產(chǎn)物和地下根系分泌物，測定根系分泌物成分的同時(shí)，還可以計(jì)算出根系分泌物DOC占光合固定C的比例。

企業(yè)目前正在針對“空氣收集金屬罐表面惰性化處理”進(jìn)行技術(shù)性攻關(guān)。該技術(shù)是將硅通過特殊工藝鍍在金屬表面，使得金屬不再粘附空氣中雜質(zhì)，并延長設(shè)備使用期限

北京師范大學(xué)環(huán)境學(xué)院梁賽教授課題組研究成果在《自然》子刊《自然·食品》（Nature Food）以研究論文形式在線發(fā)表（Network resilience of phosphorus cycling in China has shifted by natural flows, fertilizer use and dietary transitions between 1600 and 2012）。該研究分析了1600-2012年間中國磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性，研究結(jié)果表明，受自然流動、化肥使用和飲食轉(zhuǎn)變的影響，近幾十年中國磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性呈下降趨勢。 磷元素是人類生存和生態(tài)系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)所需要的一種必要營養(yǎng)元素。對人類和生態(tài)系統(tǒng)而言，磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)在遭受外部沖擊時(shí)仍能持續(xù)保障磷供給的能力（即韌性）至關(guān)重要。已有研究主要通過磷元素代謝路徑分析來研究磷資源使用和磷排放問題，較少關(guān)注磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性。本研究首次綜合運(yùn)用生態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析等方法，對1600-2012年間中國磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性進(jìn)行了測度研究與影響因素分析。 結(jié)果表明：為滿足中國不斷增長的食品消費(fèi)總量和結(jié)構(gòu)的需求，中國磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)從由土壤自然磷流主導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)橛苫噬a(chǎn)的工業(yè)磷流主導(dǎo)，并不斷強(qiáng)化。這種變化降低了網(wǎng)絡(luò)中的冗余路徑，從而導(dǎo)致近幾十年來磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性呈下降趨勢。城市化進(jìn)程加劇了磷的單向流動，進(jìn)一步降低了磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性。特別是在2000-2012年間，由于人群飲食結(jié)構(gòu)中動物性食物比重不斷提高，磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性下降了11%。如果按這種趨勢繼續(xù)發(fā)展，在社會環(huán)境的沖擊和干擾下，磷供應(yīng)會逐漸成為影響中國糧食安全的重要因素。 為提高磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性，本研究提出減少食物損失和浪費(fèi)、提高“農(nóng)田到餐桌”食物供應(yīng)鏈效率、減少化肥使用、提升磷循環(huán)率等措施，并進(jìn)一步量化這些措施對磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)韌性的提升程度。此外，本研究的框架和指標(biāo)也適用于分析其他地區(qū)和資源的網(wǎng)絡(luò)韌性，可以為全球可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)提供科學(xué)依據(jù)。 本研究由北京師范大學(xué)和華東理工大學(xué)領(lǐng)銜，國際應(yīng)用系統(tǒng)分析研究所、意大利歐洲-地中海氣候變化中心和意大利威尼斯大學(xué)、美國陶森大學(xué)、捷克共和國馬薩里克大學(xué)、美國密歇根大學(xué)、中山大學(xué)、清華大學(xué)、英國倫敦大學(xué)學(xué)院、廣東工業(yè)大學(xué)等單位組成團(tuán)隊(duì)共同完成。北京師范大學(xué)梁賽教授和華東理工大學(xué)余亞東副教授為論文共同第一作者，北京師范大學(xué)梁賽教授、華東理工大學(xué)余亞東副教授和英國倫敦大學(xué)學(xué)院米志付研究員為論文的共同通訊作者。合作作者楊志峰院士對論文完成給予了重要指導(dǎo)。該研究得到國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

北京師范大學(xué)環(huán)境學(xué)院梁賽教授課題組研究成果在《自然》子刊《自然·食品》（Nature Food）以研究論文形式在線發(fā)表（Network resilience of phosphorus cycling in China has shifted by natural flows, fertilizer use and dietary transitions between 1600 and 2012）。該研究分析了1600-2012年間中國磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性，研究結(jié)果表明，受自然流動、化肥使用和飲食轉(zhuǎn)變的影響，近幾十年中國磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性呈下降趨勢。 磷元素是人類生存和生態(tài)系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)所需要的一種必要營養(yǎng)元素。對人類和生態(tài)系統(tǒng)而言，磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)在遭受外部沖擊時(shí)仍能持續(xù)保障磷供給的能力（即韌性）至關(guān)重要。已有研究主要通過磷元素代謝路徑分析來研究磷資源使用和磷排放問題，較少關(guān)注磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性。本研究首次綜合運(yùn)用生態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析等方法，對1600-2012年間中國磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性進(jìn)行了測度研究與影響因素分析。 結(jié)果表明：為滿足中國不斷增長的食品消費(fèi)總量和結(jié)構(gòu)的需求，中國磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)從由土壤自然磷流主導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)橛苫噬a(chǎn)的工業(yè)磷流主導(dǎo)，并不斷強(qiáng)化。這種變化降低了網(wǎng)絡(luò)中的冗余路徑，從而導(dǎo)致近幾十年來磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性呈下降趨勢。城市化進(jìn)程加劇了磷的單向流動，進(jìn)一步降低了磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性。特別是在2000-2012年間，由于人群飲食結(jié)構(gòu)中動物性食物比重不斷提高，磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性下降了11%。如果按這種趨勢繼續(xù)發(fā)展，在社會環(huán)境的沖擊和干擾下，磷供應(yīng)會逐漸成為影響中國糧食安全的重要因素。 為提高磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的韌性，本研究提出減少食物損失和浪費(fèi)、提高“農(nóng)田到餐桌”食物供應(yīng)鏈效率、減少化肥使用、提升磷循環(huán)率等措施，并進(jìn)一步量化這些措施對磷循環(huán)網(wǎng)絡(luò)韌性的提升程度。此外，本研究的框架和指標(biāo)也適用于分析其他地區(qū)和資源的網(wǎng)絡(luò)韌性，可以為全球可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)提供科學(xué)依據(jù)。 本研究由北京師范大學(xué)和華東理工大學(xué)領(lǐng)銜，國際應(yīng)用系統(tǒng)分析研究所、意大利歐洲-地中海氣候變化中心和意大利威尼斯大學(xué)、美國陶森大學(xué)、捷克共和國馬薩里克大學(xué)、美國密歇根大學(xué)、中山大學(xué)、清華大學(xué)、英國倫敦大學(xué)學(xué)院、廣東工業(yè)大學(xué)等單位組成團(tuán)隊(duì)共同完成。北京師范大學(xué)梁賽教授和華東理工大學(xué)余亞東副教授為論文共同第一作者，北京師范大學(xué)梁賽教授、華東理工大學(xué)余亞東副教授和英國倫敦大學(xué)學(xué)院米志付研究員為論文的共同通訊作者。合作作者楊志峰院士對論文完成給予了重要指導(dǎo)。該研究得到國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。