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項目簡介 目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂；減弱機體抵抗力，阻礙組織修復，延緩組織愈合；抑制兒童生長發育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學刺激，呈現過度反應，是支氣管哮喘病人區別于正常人的重要特征。CD38分子表達與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調節細胞內Ca2+的釋放而調節細胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細胞內Ca2+的濃度，CD38分子可以調節細胞內Ca2+的濃度進而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發病機制中起到非常重要的作用。圖1.T化合物的化學結構   本項目重點研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應、氧化損傷及氣道高反應，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應模型，同時給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發現經該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動態肺順應性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。  應用范圍 流行病學結果表明，中國有大約3000萬哮喘病人。其中，兒童哮喘發病率約1.5%，成人發病率約1.24%。由于哮喘發病率不斷地增高，預計在未來15-20年內患者總人數將增至4億人。T化合物可以有效治療哮喘病人氣道高反應癥狀、副作用小，具有良好的藥物開發前景，我國每年有超過3000萬人出現哮喘發病，假設僅僅5%的病人（150萬）接受5000元的抗哮喘治療，則年銷售額可望達到75億元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常對照組   ＃ P<0.05 vs 模型組項目階段 本項目處于臨床前階段。化合物合成路線合理，產率高。適合產業化。我們的研究發現，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通過抑制CD38酶活性，擴張氣管平滑肌對癥治療氣道高反應性疾病之外，還具有抗炎、抗氧化作用，未發現明顯毒副作用。   圖2.各組小鼠肺組織病理切片HE染色圖左上，正常對照組；中上，模型組；右上，陽性藥1激素組；左下，陽性藥2美普清組；中下，H化合物組；右下，T化合物組知識產權 已經獲得發明專利授權。合作方式 技術轉讓。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂；減弱機體抵抗力，阻礙組織修復，延緩組織愈合；抑制兒童生長發育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學刺激，呈現過度反應，是支氣管哮喘病人區別于正常人的重要特征。CD38分子表達與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調節細胞內Ca2+的釋放而調節細胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細胞內Ca2+的濃度，CD38分子可以調節細胞內Ca2+的濃度進而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發病機制中起到非常重要的作用。 本項目重點研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應、氧化損傷及氣道高反應，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應模型，同時給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發現經該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動態肺順應性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。

在腸道穩態和損傷修復過程中，腸道干細胞發揮著關鍵作用，而腸道干細胞命運及功能受到微環境等多種因素的調控。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂；減弱機體抵抗力，阻礙組織修復，延緩組織愈合；抑制兒童生長發育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學刺激，呈現過度反應，是支氣管哮喘病人區別于正常人的重要特征。CD38分子表達與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調節細胞內Ca2+的釋放而調節細胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細胞內Ca2+的濃度，CD38分子可以調節細胞內Ca2+的濃度進而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發病機制中起到非常重要的作用。 本項目重點研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應、氧化損傷及氣道高反應，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應模型，同時給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發現經該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低、動態肺順應性明顯增加、肺病變程度減輕。

【發 明 人】郭立瑋；付廷明；朱華明；朱華旭；張啟春；劉峰；張偉【摘要】本發明提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物、制備方法及其質量控制方法，涉及制藥領域。所述治療心腦血管疾病的藥物組合物，由下述重量配比的中藥原料制成：地龍30~50份、全蝎15~25份和水蛭30~50份。其制備方法，包括如下步驟：將地龍粗粉、全蝎及水蛭粗粉混合均勻，加水浸泡，將藥材連同浸泡液加入粉碎機進行濕法粉碎，離心，取上清液作采用中空纖維膜過濾，取粗提取液中分子量范圍為9~120KDa的組分即得所述治療心腦血管疾病的藥物組合物。本發明藥物組合物，去除了藥材中干擾藥效的雜質，所以抗血栓方面的藥效較傳統藥物顯著增強，且能顯著減少服用劑量，卻并未檢測到毒性。

利用單個視網膜轉錄因子Ptf1a，可以將小鼠和人的成纖維細胞在體外高效重編程為神經干細胞，并揭示了Ptf1a誘導體細胞重編程過程的內在分子機制。由于Ptf1a是一個非神經前體細胞轉錄因子，該發現顛覆了體細胞重編程為神經干細胞需要依賴神經前體細胞轉錄因子參與的認知。經過Ptf1a重編程的神經干細胞在體外可以大量傳代擴增，并能在體外及體內分化成為具有功能的、各種類型的抑制性及興奮性神經元、星型膠質細胞和少突膠質細胞。進一步的研究發現，當把這些誘導神經干細胞移植到患有老年癡呆的小鼠模型大腦中，其可以分化并整合到大腦中，和原有的腦細胞形成功能性連接。行為學測試表明，細胞移植可以明顯改善患病小鼠的空間學習及記憶功能。? 和早期的其它研究相比，Ptf1a的單因子方案更安全、更高效、得到的神經干細胞和體內的神經干細胞更接近，具有諸多優點，從而解決了自體神經干細胞的來源問題。重編程的神經干細胞可以用來作為細胞模型研究疾病的發病機理，篩選有效的藥物，以及移植治療各種神經疾病的細胞來源。

  在該研究的訓練組和驗證組人群中，CRC診斷模型和預后預測模型均表現出了令人滿意的效果。在訓練組和驗證組的人群中，該診斷模型準確率均達到96%，并且在驗證組中該模型診斷敏感性達87.9%，特異性達89.6%，相對于目前臨床常用的結直腸癌血清標志物癌胚抗原CEA的準確率為67%，診斷準確度大幅度提高。在對患者預后預測的準確性方面，根據ctDNA甲基化標志物預后預測模型計算得到聯合預后評分指數（cp-score）對患者的預后預測的準確性要明顯高于臨床常用的預后指標，如腫瘤原發部位、TMN分期、CEA等。而將cp-score與這些常規預后指標結合以后，對患者預后預測的準確性還能夠得到進一步的提高，在訓練組患者中對預后預測的準確性達到82%，在驗證組患者中對預后預測的準確性達到87%。對預后的準確預測，可很好的指導醫生對不同的患者進行更為個體化的精準治療，例如對預后不佳者避免給予過度的治療，而對復發高危患者則給予更為積極的輔助治療等。? 研究團隊還在前瞻性隊列中驗證了單個ctDNA甲基化標志物在結直腸癌篩查中的價值。通過對1493例結直腸癌高危人群同時進行的腸鏡篩查和血漿ctDNA甲基化檢測結果進行比較，顯示ctDNA甲基化標志物可檢測出26例早期腸癌患者，26例進展期腺瘤（癌前病變），對腫瘤的檢出敏感性達89.7%，特異性達86.8%，對進展期腺瘤的檢出率敏感性達33.3%，敏感性和特異性均較現有的無創篩查方法有所提高。這一研究結果對于優化結直腸癌篩查，具有重要的意義，有非常廣闊的應用前景。       徐瑞華教授團隊的這項成果是我國科學家在腫瘤液體活檢領域又一項具有國際領先水平的重大突破，不僅為CRC的篩查提供了新的方法，也為CRC的精準診治提供了重要的參考。目前該團隊仍在積極開展ctDNA分子標志物在其他腫瘤篩查、診斷、預后預測、靶向藥物篩選等方面的基礎和轉化研究，為發現更多的早期腫瘤患者，進一步改善患者的療效和預后，提供更多、更有力的工具和手段。

本研究的對象為來自海洋真菌代謝產物的命名為Xyloketals的系列化合物，其結構新穎，體內實驗表明 Xyloketal B有突出的防治動脈粥樣硬化的作用，與陽性藥辛伐他汀相比其作用更明顯，同時表明Xyloketal B 具有降壓、逆轉心肌肥厚的療效，在抗動脈粥樣硬化作用的同時具有保護靶器官的作用，相對于目前臨床 用藥更有優越之處。 在作用機制的研究中發現本化合物具有極強的抗氧化應激、調控鈣內流、促NO生成、保護血管內皮 損傷和抗缺血缺氧特性。急性毒理學實驗發現xyloketal B毒性非常低，給小鼠單次口服、靜脈注射或腹腔 注射給藥，Xyloketal B的最大耐受劑量>1.4g/Kg(該劑量為降壓及抗心肌肥厚治療劑量的100倍)，極有可能發 要的作用。因此，防止血小板粘附聚集功能已經成為防治動脈粥樣硬化性疾病和血栓性疾病的重要靶標之 展成為突出的防治心腦血管疾病的藥物。 一。三七屬于五加科植物，是我國一味傳統中藥。三七具有活血化瘀、消腫定痛的功能。研究已證實三七 皂苷是其發揮一系列功能的主要活性成分。我們本次研究成果發現，三七皂苷Rb2和Rd2可以抑制血小板 活化、粘附和聚集功能，

【發 明 人】郭立瑋；楊進；卞慧敏；龔婕寧；劉陶世【技術領域】本發明涉及一種治療呼吸系統病毒感染性疾病的中藥制劑，屬中藥領域。【摘要】本發明涉及一種治療呼吸系統病毒感染性疾病的中藥制劑，由原料藥金銀花1-12重量份，白僵蠶1-6重量份，蟬蛻1-6重量份，生地1-12重量份，黃芩1-6重量份，黃連1-6重量份，黃柏1-6重量份制成，配伍藥物上可接受的輔料，制成糖漿劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊劑或片劑等各種口服劑型。本中藥運用中醫學“扶正祛邪”和“養陰托邪”理論組方而成，體現了“祛邪務早、透邪外解和預護其虛”的指導思想；對人體免疫功能具有明顯調節作用，能促進淋轉，增加抗體，增加淋巴細胞DNA合成和IL-2的產生，同時又有類似腎上腺皮質繳素的作用，對許多病毒性疾病初起時免疫功能抑制的病理有很好的作用。