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延邊大學(xué)細(xì)胞功能研究中心主任、生理學(xué)與病理生理學(xué)教研部學(xué)科帶頭人邱德來教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊在哺乳動物小腦皮層感覺信息傳遞與整合機(jī)制研究方面又取得了新進(jìn)展， 小腦皮層由分子層、浦肯野細(xì)胞層和顆粒細(xì)胞層組成，主要參與運動學(xué)習(xí)與運動調(diào)節(jié)功能。分子層內(nèi)主要存在二類中間神經(jīng)元即籃狀細(xì)胞和星型細(xì)胞，它們分別與浦肯野細(xì)胞的胞體和樹突形成突觸聯(lián)系，通過釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（GABA）對浦肯野細(xì)胞產(chǎn)生環(huán)胞體抑制和樹突抑制。由于分子層中間神經(jīng)元和浦肯野細(xì)胞都同時接受由平行纖維傳來的信息，因此，傳統(tǒng)理論認(rèn)為外部信息傳入小腦皮層引起浦肯野細(xì)胞先興奮后抑制。本團(tuán)隊前期研究發(fā)現(xiàn)感覺刺激導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞抑制并伴有動作電位停頓現(xiàn)象，只有在阻斷ＧＡＢＡＡ受體活性后感覺刺激才可以誘發(fā)浦肯野細(xì)胞興奮（PLoS ONE, 6(7): e22752, 2011）。近期研究表明感覺刺激誘發(fā)浦肯野細(xì)胞完全抑制的原因是：分子層中間神經(jīng)元對感覺刺激的反應(yīng)速度比浦肯野細(xì)胞快而敏感，因此，在浦肯野細(xì)胞沒有達(dá)到興奮閾值之前，中間神經(jīng)元首先興奮，產(chǎn)生動作電位，導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞產(chǎn)生環(huán)胞體和樹突抑制，說明傳統(tǒng)理論存在嚴(yán)重缺陷。本研究成果在世界上首次證明并闡述了中間神經(jīng)元（尤其是籃狀細(xì)胞）在感覺信息傳遞中的重要地位，必將引起學(xué)術(shù)界對小腦皮層分子層中間神經(jīng)元在小腦運動學(xué)習(xí)與運動調(diào)節(jié)功能中的作用產(chǎn)生一個全新的認(rèn)識，對今后有關(guān)小腦皮層中間神經(jīng)元的研究產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，使我國在小腦皮層感覺信息突觸傳遞與運動調(diào)節(jié)理論方面的研究走在了世界的前列，也使我們的在體膜片鉗技術(shù)得到了世界學(xué)術(shù)界的進(jìn)一步認(rèn)可。

卵子就好比一粒種子，其質(zhì)量好壞直接決定著女性的生殖結(jié)局，卵子質(zhì)量低下是導(dǎo)致女性不孕、出生缺陷以及許多成年疾病的重要原因。因此，產(chǎn)生一枚優(yōu)質(zhì)的卵母細(xì)胞就成為優(yōu)生優(yōu)育以及“試管嬰兒”助孕的關(guān)鍵。然而，決定卵子好壞的分子機(jī)制還一直是一個尚未完全解開的謎，也是全球生殖生物學(xué)/醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點。 與其伴侶—小小的精子不同，卵子在其前體細(xì)胞—卵母細(xì)胞生長發(fā)育過程中積累了大量被稱為“母源因子”的物質(zhì)供其在成熟及受精之后的早期胚胎發(fā)育過程中所利用，其中包括許多用來轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ艿鞍椎男攀购颂呛怂?mRNA）。雖然過去生殖科學(xué)家們已經(jīng)知道許多這樣的mRNA在卵子里面儲存著并且肯定是經(jīng)過精挑細(xì)選與精雕細(xì)琢之后所保留下來的，但是，是誰在執(zhí)行這一精細(xì)的工作還不很清楚。 我室蘇友強(qiáng)組在繼2012年首次發(fā)現(xiàn)并命名了能夠同時調(diào)控哺乳動物卵母細(xì)胞成熟及遺傳信息穩(wěn)定傳遞的全新基因—MARF1(2012 Science; PNAS)后,經(jīng)過6年的努力，與復(fù)旦大學(xué)麻錦彪教授合作，解析了小鼠MARF1蛋白關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)，并首次揭示了其作為核酸酶在成熟之前的卵母細(xì)胞內(nèi)行使著雕刻藝術(shù)家的責(zé)任—特異降解冗余的核酸打造完美無暇的母源mRNA庫，為產(chǎn)生一枚優(yōu)質(zhì)的卵子而默默奉獻(xiàn)！該發(fā)現(xiàn)于10月18日在美國科學(xué)院院報(PNAS)正式在線刊登。

本項目開發(fā)出具有我國獨立知識產(chǎn)權(quán)的動物專用新型抗炎鎮(zhèn)痛 國家三類新獸藥美洛昔康注射液，建立制劑的質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)，通過處方篩選和 優(yōu)化，將制劑的生產(chǎn)放大到中試生產(chǎn)規(guī)模。完成制劑的穩(wěn)定性試驗及藥理、毒 理研究、藥物動力學(xué)試驗、靶動物安全性試驗、臨床藥效試驗。獲得美洛昔康 注射液新獸藥證書 1 個，申報國家發(fā)明專利 1-2 項，其有效性和安全性可達(dá)到 甚至超過國外同類產(chǎn)品，具有國際競爭力；本項目填補(bǔ)了國內(nèi)市場抗炎鎮(zhèn)痛藥青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －32－ 物的空白并打破了國外對我國該類產(chǎn)品的壟斷；研制的美洛昔康注射液具有較 大的市場前景。 生產(chǎn)條件及市場預(yù)期：本項目完成后，將所研制產(chǎn)品進(jìn)行推廣應(yīng)用，預(yù)算 將完成銷售收入 3000 萬元，累計帶動經(jīng)濟(jì)效益 1.5 億元，并可推動新增就業(yè) 人員 300 名，推動動物生產(chǎn)的發(fā)展。

本項目開發(fā)出具有我國獨立知識產(chǎn)權(quán)的動物專用新型抗炎鎮(zhèn)痛 國家三類新獸藥美洛昔康原料，項目內(nèi)容包括原料藥的合成工藝及中試放大， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究及制定，以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究和急性毒性試驗，申報獲得新 獸藥證書 1 項，獲得授權(quán)發(fā)明專利 1 項，其有效性和安全性可達(dá)到甚至超過國 外同類產(chǎn)品，具有國際競爭力；本項目填補(bǔ)了國內(nèi)市場抗炎鎮(zhèn)痛藥物的空白并 打破了國外對我國該類產(chǎn)品的壟斷；研制的美洛昔康原料藥合成方法三廢處理 少，反應(yīng)溶劑乙醇可回收利用，即保護(hù)了環(huán)境，又可帶動相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。 生產(chǎn)條件及市場預(yù)期：本項目完成后，將所研制產(chǎn)品進(jìn)行推廣應(yīng)用，預(yù)算 將完成銷售收入 1000 萬元，累計帶動經(jīng)濟(jì)效益 1.2 億元，并可推動新增就業(yè) 人員 500 名，推動動物生產(chǎn)的發(fā)展。

來自湖南大學(xué)的張定校團(tuán)隊，聯(lián)合羅斯威爾帕克癌癥研究所的唐定國和劉松團(tuán)隊在Nature Communications上發(fā)表了題為Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer的文章【4】。該研究首次報道了人前前列腺癌PCa在其發(fā)生發(fā)展（包括臨床治療前后）過程中RNA選擇性剪接的異常圖譜；并揭示剪接體（Spliceosome）小分子抑制劑E7107可以有效地阻礙CRPC的耐藥復(fù)發(fā)和惡性進(jìn)展；提示靶向癌細(xì)胞的剪接體活性是一個新的治療惡性PCa的臨床策略。值得注意的是，E7107的一個減毒衍生物H3B-8800目前已經(jīng)開始了在血液癌中臨床實驗（NCT02841540）。基于人臨床PCa的轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)，作者評估了不同惡性程度PCa組織（包括正常組織、原位癌、復(fù)發(fā)CRPC和終端致死性神經(jīng)內(nèi)分泌性前列腺癌（NEPC））中選擇性剪接變異的整體情況，首次發(fā)現(xiàn)該剪接變異的異常程度與PCa的惡性程度密切相關(guān)。結(jié)合生信分析和功能試驗，作者發(fā)現(xiàn)癌癥的剪接異常主要通過影響相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)換（Isoform switch）來調(diào)控PCa的發(fā)生發(fā)展。由于內(nèi)含子保留（IR）在不同的PCa發(fā)生和發(fā)展時期中呈現(xiàn)一致的上調(diào)變化，且是研究較少的一類AS事件，因此作者針對IR開展了進(jìn)一步分析。結(jié)果顯示IR是一個新的PCa惡性進(jìn)展標(biāo)志物，與PCa的侵襲轉(zhuǎn)移能力和耐藥性密切相關(guān)。另外，IR事件在正常胚胎干細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞中都明顯增多，表明IR可能調(diào)控PCa的干性。隨后，作者分析了IR的剪接機(jī)制，發(fā)現(xiàn)侵襲性PCa中IR的大幅度增多更可能受反式作用因子的調(diào)控。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，IR并不會導(dǎo)致相關(guān)基因的表達(dá)表達(dá)水平由于NMD(Nonsense-mediated mRNA Decay)而下調(diào)，且被保留的內(nèi)含子可能還具有一定的編碼能力，暗示了內(nèi)含子保留IR在PCa中有一定的調(diào)控功能。作為一個控制雄性器官發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，雄激素受體（Androgen receptor, AR）是PCa的driver基因。通過生信分析和細(xì)胞學(xué)試驗，作者均發(fā)現(xiàn)AR可以顯著影響PCa的AS圖譜。結(jié)合受AR調(diào)控的AS相關(guān)基因和AR的轉(zhuǎn)錄靶基因，發(fā)現(xiàn)二者之間并沒有明顯聯(lián)系，表明受AR影響的AS調(diào)控機(jī)制和轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制是相對獨立的。AS主要受剪接體的調(diào)控，作者分析了274個編碼剪接調(diào)控因子的基因（Splicing regulatory genes, SRGs）在PCa中的突變情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)SRGs（~90%）的突變頻率處于較低水平（<5%）；SRGs在早期PCa中主要發(fā)生基因缺失，而在CRPC中主要發(fā)生基因擴(kuò)增。大約68%的SRGs在PCa不同時期存在異常表達(dá)現(xiàn)象，且在CRPC中相對較多，表明侵襲性PCa對剪接體的異常活性有偏好依賴性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)SRGs可以作為PCa的獨立預(yù)后因子。以上發(fā)現(xiàn)的臨床價值在于靶向抑制剪接體的活性可能會抑制PCa的惡性進(jìn)展。為此，作者利用剪接體的小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞比正常細(xì)胞對E7107更加敏感；且E7107能重編程PCa的AS圖譜，并激活一些抑癌基因的表達(dá)。在轉(zhuǎn)錄水平上，E7107可將CRPC的轉(zhuǎn)錄組逆轉(zhuǎn)到惡性程度較低的原位癌狀態(tài)。最后，通過體內(nèi)移植瘤和MYC-driven PCa小鼠模型試驗證實，E7107可以抑制PCa的整體AS水平，并通過促進(jìn)細(xì)胞分化和抑增癌基因相關(guān)通路活性等，最終阻礙目前無藥可愈CRPC的生長。

為了進(jìn)一步驗證Hv1參與了慢性炎癥及疼痛的發(fā)展，在動物水平實驗中，研究人員聯(lián)合藥理、Hv1全基因敲除及DRG神經(jīng)元Hv1特異性敲減的手段，發(fā)現(xiàn)抑制Hv1可以有效緩解病理性疼痛，改善炎癥狀況。