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發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體調(diào)控腫瘤B細(xì)胞雙向作用的機(jī)制，深入挖掘了腫瘤相關(guān)B細(xì)胞的表型、功能及形成機(jī)制，為判斷化療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫及患者的療效預(yù)后提供了有應(yīng)用前景的標(biāo)志物。? 該研究收集了乳腺癌患者化療前后的腫瘤組織，從中分離出B細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，發(fā)現(xiàn)化療后出現(xiàn)了一群以ICOSL+CR2highIL-10-CD20+CD38+CD27+IgA-IgD-為特征的B細(xì)胞。研究者進(jìn)一步借助全視野數(shù)字化切片掃描及自動(dòng)化分析方法，全面解析了患者腫瘤組織中B細(xì)胞的位置及表型，發(fā)現(xiàn)ICOSL+B細(xì)胞傾向于定位在化療后形成的三級(jí)淋巴樣結(jié)構(gòu)中，并且它們的浸潤(rùn)數(shù)目與患者的長(zhǎng)期生存時(shí)間呈正相關(guān)。在此基礎(chǔ)上，研究者利用特異性敲除B細(xì)胞表達(dá)ICOSL及CR2基因的小鼠模型，證實(shí)ICOSL+B細(xì)胞的功能是激活T細(xì)胞相關(guān)的抗腫瘤免疫；該群細(xì)胞的產(chǎn)生機(jī)制是化療后腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡引發(fā)的補(bǔ)體信號(hào)活化；而補(bǔ)體抑制蛋白在腫瘤中的表達(dá)，決定了化療后B細(xì)胞在不同腫瘤中相反的作用。具備抗腫瘤功能的B細(xì)胞以及相關(guān)機(jī)制中的調(diào)控分子，是乳腺癌免疫治療潛在的新靶點(diǎn)。

發(fā)現(xiàn)自噬蛋白激酶復(fù)合體成員ATG1和ATG13蛋白在營(yíng)養(yǎng)缺陷及恢復(fù)條件下，其穩(wěn)定性受26S蛋白酶體動(dòng)態(tài)調(diào)控。在正常生長(zhǎng)條件下，E3泛素連接酶SINAT1和SINAT2與自噬起始復(fù)合體中的ATG13蛋白相互作用，通過(guò)K48連接的泛素化修飾，促進(jìn)ATG13蛋白的降解，從而抑制自噬過(guò)程的發(fā)生。在營(yíng)養(yǎng)缺陷條件下，SINAT6則通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ATG13，抑制ATG13蛋白的泛素化降解，促進(jìn)自噬發(fā)生。深入研究表明，ATG13a蛋白中K607和K609兩個(gè)關(guān)鍵的賴氨酸殘基對(duì)于其泛素化及抑制自噬發(fā)生至關(guān)重要。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)TRAF1a和TRAF1b作為接頭分子，參與了SINAT1/SINAT2及SINAT6對(duì)ATG13蛋白的穩(wěn)定性調(diào)控。同時(shí)，該研究揭示了ATG1蛋白通過(guò)磷酸化修飾，在營(yíng)養(yǎng)缺陷條件下反饋調(diào)節(jié)TRAF1接頭分子蛋白的穩(wěn)定性，進(jìn)一步維持植物自噬發(fā)生水平的穩(wěn)態(tài)（如上圖所示）。與其生理功能一致，擬南芥atg1a atg1b atg1c三突變體表現(xiàn)出提前衰老、對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺陷異常敏感、及TRAF1a蛋白穩(wěn)定性下降的表型。該論文揭示了擬南芥SINAT家族蛋白通過(guò)介導(dǎo)ATG13蛋白的泛素化修飾和穩(wěn)定性，影響植物自噬發(fā)生的分子機(jī)制，具有重要的科學(xué)意義。

該項(xiàng)研究結(jié)果已在國(guó)內(nèi)外相關(guān)專業(yè)雜志發(fā)表科研論文60余篇，其中9篇文章在SCI收錄的國(guó)際期刊發(fā)表。研究結(jié)果被國(guó)內(nèi)外的同行引用106次，并多次參加國(guó)際和國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)會(huì)議，進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，提高了我國(guó)泌尿外科基礎(chǔ)和臨床研究的影響力和知名度。該研究成果已在國(guó)內(nèi)16家大型醫(yī)院推廣應(yīng)用，取得了較大的臨床效益和社會(huì)效益。

發(fā)現(xiàn)20年以來(lái)的第一個(gè)晶體結(jié)構(gòu)，證實(shí)SLFN是一個(gè)新型的核酸內(nèi)切酶家族，通過(guò)破壞蛋白翻譯機(jī)器調(diào)控真核生物的翻譯進(jìn)程，能夠有效控制HIV病毒的復(fù)制和包裝。課題組人員還提出了對(duì)真核生物在應(yīng)激狀態(tài)下翻譯調(diào)控機(jī)制的見(jiàn)解，并進(jìn)一步闡明了SLFN家族可能的抗腫瘤機(jī)制，為SLFN的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。 課題組解析了SLFN13的N端結(jié)構(gòu)域（SLFN13-N）的三維晶體結(jié)構(gòu)，揭示了其獨(dú)特的U型枕樣的類二聚體折疊，可分為N端部分（N-lobe），C端部分（C-lobe）和中間連橋部分（bridge domain，BD）。SLFN13-N的U型凹槽可以識(shí)別tRNA/rRNA分子堿基配對(duì)的RNA結(jié)構(gòu)，由三個(gè)酸性氨基酸組成的催化三聯(lián)體執(zhí)行酶切。體外酶切實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SLFN13可以在tRNA的3’端酶切11 nt，即tRNA 3’接收臂的末端，這是真核生物中第一個(gè)被鑒定可以在該位置酶切的核酸內(nèi)切酶。過(guò)表達(dá)后細(xì)胞質(zhì)定位的SLFN13可以酶切細(xì)胞內(nèi)的成熟的tRNA和rRNA，破壞蛋白質(zhì)翻譯機(jī)器，進(jìn)而抑制細(xì)胞中的蛋白合成，降低細(xì)胞代謝水平。SLFN13還展現(xiàn)了酶活依賴的多階段多層次的高效HIV病毒監(jiān)管方式。因此，課題組將SLFN13命名為RNA酶S13。同時(shí)，研究人員提出了對(duì)真核生物翻譯機(jī)制調(diào)控的見(jiàn)解，認(rèn)為SLFN對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制很可能是通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)蛋白翻譯機(jī)器或調(diào)控其它關(guān)鍵核酸底物的活性進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞代謝水平來(lái)實(shí)現(xiàn)。

西安電子科技大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院多智能體研究中心鄭元世教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)引入了智能體及鄰居的歷史狀態(tài)，提出了一種基于記憶信息的一致性協(xié)議并建立了該協(xié)議下顯式的一致域。