RNA修飾m6A去甲基酶FTO對多種RNA修飾底物的去甲基分子機理
FTO對人體發育至關重要,FTO酶活功能的紊亂會影響發育和多種疾病的發生,包括肥胖和癌癥等。N6-甲基腺嘌呤(m6A)作為mRNA上含量最為豐富的甲基化修飾,是首個被報道的FTO去甲基酶活生理底物。之后陸續報道FTO生理底物還包括mRNA上5’帽端后的N6,2'-O-二甲基化腺嘌呤(cap m6Am),snRNA的m6A和m6Am,tRNA的N1-甲基腺嘌呤(m1A),除此之外還有體外活性底物單鏈DNA上的N6-甲基脫氧腺嘌呤(6mA)和N3-甲基胸腺嘧啶(3mT)與單鏈RNA上的N3-甲基尿嘧啶(m3U)。FTO如何識別眾多的核酸修飾堿基,是否有催化選擇性,如何結合多種RNA,FTO為什么對cap m6Am的活性高于單鏈RNA上的m6A,及FTO為什么對單鏈RNA或DNA上的m1A沒有活性卻對tRNA或莖環結構上的m1A有活性?回答這些FTO的酶催化分子機制有待于蛋白-核酸復合物晶體結構的解析。然而FTO蛋白與核酸底物結合力太弱,致使獲得FTO蛋白-核酸復合物晶體結構一直是該領域的挑戰和難點。
北京大學
2021-04-11