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本項目屬于腫瘤靶向藥物的體外藥敏檢測，是基于化學(xué)靶向藥與 其靶蛋白在細(xì)胞死亡時也可結(jié)合的特性，設(shè)計并合成特異性發(fā)光基團與靶向藥連接，得到一系列候選探針，經(jīng)細(xì)胞篩選、裸鼠荷瘤切片共 定位、人源病理樣本孵育驗證，篩選獲得靶向藥探針。將探針與患者 活檢樣本共孵育后，通過檢測其熒光分布及強度即可直接得知患者對 該靶向藥的敏感程度，從而給予患者更加精準(zhǔn)的給藥建議。該技術(shù)檢 測耗時短、結(jié)果準(zhǔn)確、方法便捷、易于推廣，能夠與基于大數(shù)據(jù)的基 因檢測技術(shù)形成很好的互補融合，幫助臨床醫(yī)生為患者制定出更加精 準(zhǔn)的診療方案。 技術(shù)創(chuàng)新點： 該探針能夠?qū)崿F(xiàn)將靶向藥與患者活檢樣本的結(jié)合情況進行原位 顯色并相對定量，其熒光的分布及強度直接提示患者對該靶向藥的敏 感程度，目前國內(nèi)尚無其他技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)。該技術(shù)能夠彌補基因檢測 只能從基因水平間接預(yù)測藥物敏感度的不足，給出的結(jié)果更為準(zhǔn)確和 個性化。目前我們已合成并檢測了包括 3 種肺癌靶向藥探針在內(nèi)的 6 種探針，項目一期預(yù)計合成國內(nèi)已上市的 6 種肺癌化學(xué)靶向藥的全部 探針。 市場應(yīng)用前景： 近年來精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展愈發(fā)蓬勃，2016 年其國內(nèi)市場估值 已達百億。精準(zhǔn)醫(yī)療大致分為精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療兩大板塊，目前精 準(zhǔn)診斷一般依靠間接法或直接法。間接法主要通過基因及表觀遺傳學(xué) 檢測和大數(shù)據(jù)分析，對同一亞型的患者給出相同的診療方案，其準(zhǔn)確 性強烈依賴于基因檢測的準(zhǔn)確性及大數(shù)據(jù)庫的完善程度。一代 Sanger 測序雖成本較低易于普及，但只能檢測單基因突變，且靈敏度較低、 檢測耗時長、工作量大，無法滿足龐大的測序需求；二代測序 NGS 具 有通量高、敏感度強、能夠獲得未知突變信息等優(yōu)勢，但其儀器和試 劑要求極高價格昂貴，且能夠準(zhǔn)確解讀數(shù)據(jù)的科研人員十分稀缺。同時，基因檢測不能檢出基因表達過程中旁路對于待測基因表達的影響， 將直接導(dǎo)致給藥建議有誤差。直接法主要是腫瘤藥敏技術(shù)，如 MTT 比色法、ATP 熒光檢測法等，需要依托原代腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，該技 術(shù)由于巨大的個體化差異，成功率很不穩(wěn)定，使得該類技術(shù)普及困難。 基于以上情況，開發(fā)一種更加精準(zhǔn)敏銳且操作便捷、易于推廣的腫瘤 精準(zhǔn)給藥篩查技術(shù)，是十分有必要的。該技術(shù)能夠與現(xiàn)有的精準(zhǔn)診斷 技術(shù)形成強有力的互補，能夠幫助臨床醫(yī)生更好地為患者制定治療方 案，為患者爭取更大的生存機會，為國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展提供一 個全新的思路。 合作方式： 融資共同開發(fā)，優(yōu)先與第三方檢測機構(gòu)進行合作。 鑒于技術(shù)保密性，暫未申請專利。

腎功能衰竭是一種常見的臨床疾病，腎移植則被認(rèn)為是治療終末期腎病患者的最有效方法。近年來，隨著手術(shù)操作的日漸成熟，移植免疫的深入研究、組織配型技術(shù)的逐漸完善和新型免疫抑制劑的廣泛聯(lián)合應(yīng)用，腎移植的成功率有了很大提升，早期存活率大幅度提高。然而，術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生仍然是影響移植腎長期存活的危險要素，腎移植受者的長期存活依然是困擾移植界的一大難題。 以環(huán)孢素A為代表的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的問世，極大降低了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生幾率，提高了移植物的存活率。然而，這些免疫抑制劑卻是一把雙刃劍，它不

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本發(fā)明涉及一種含匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物，其含有匹伐他汀或其鹽和替米沙坦或其鹽。該藥物組合物在治療高血脂和高血壓方面有協(xié)同效果，且優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。

共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 研發(fā)背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質(zhì)激素抑制藥及抗腫瘤藥。結(jié)構(gòu)：   氨魯米特的抗癌機理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍＿M而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。臨床適應(yīng)癥是：用于絕經(jīng)后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。用于皮質(zhì)醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質(zhì)功能。 需要解決的問題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質(zhì)。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴(yán)重影響該藥物的新藥開發(fā)和臨床使用效果。 創(chuàng)新性： 本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結(jié)構(gòu)見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術(shù)先進性：共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學(xué)性質(zhì)外，其流動性、化學(xué)穩(wěn)定性、壓縮性和吸濕性也發(fā)生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發(fā)和應(yīng)用前景[1-3]。 推廣應(yīng)用價值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術(shù)是其中比較有效的一種手段，該合成技術(shù)不需要特殊條件和設(shè)備，成本低、容易實現(xiàn)。具有開發(fā)成新藥的市場應(yīng)用前景。 本課題合成的三個氨魯米特新共晶的溶解度與國外文獻報道氨魯米特共晶溶解度對比情況，見表2。 表2 三個氨魯米特新共晶與國外文獻報道情況對比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數(shù)（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻報道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。

本項目為KIT ITD靶向的個性化胃腸道間質(zhì)瘤單克隆抗體藥物研究。本項目基于研究團隊的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究成果，獲得可以選擇性地抑制胃腸道間質(zhì)瘤靶點KIT的內(nèi)部重復(fù)串聯(lián)突變體（KIT ITD）的多個單克隆抗體，并在結(jié)構(gòu)、分子、細(xì)胞、整體動物四個層次評價單克隆抗體3G2的藥效和作用機制，從而確證GIST ITD突變體可以成為抗胃腸道間質(zhì)瘤的藥物靶標(biāo)，并有望以此開發(fā)出KIT ITD靶向的個性化治療胃腸道間質(zhì)瘤的“精準(zhǔn)藥物”。3G2是首個選擇性針對胃腸道間質(zhì)瘤的突變體的單克隆抗體。鑒于單克隆抗體藥物較小分子藥物易呈遞高選擇性、副反應(yīng)更少的藥理學(xué)特點，3G2抗體更易成為個性化治療胃腸道間質(zhì)瘤的藥物，它的發(fā)現(xiàn)順應(yīng)了當(dāng)前“精準(zhǔn)醫(yī)療”的大趨勢，可為GIST ITD患者提供“精準(zhǔn)”的治療手段。

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生物大分子藥物是21世紀(jì)藥物研究開發(fā)中最有前景的領(lǐng)域之一。運用生物信息學(xué)和計算機輔助藥物設(shè)計方法開展蛋白質(zhì)工程藥物的分子設(shè)計是當(dāng)今生物藥物的研究熱點。現(xiàn)在生物大分子藥物已被全球公認(rèn)為21世紀(jì)藥物研究開發(fā)中最具尖端性及前沿性的研究領(lǐng)域，世界上所開展的所有最尖端、最先進的重大疾病治療方法均與生物大分子藥物有關(guān)，近年來蛋白質(zhì)工程技術(shù)為藥物的研究提供的有效的技術(shù)平臺，加快了開發(fā)理想蛋白質(zhì)工程藥物的進程. 當(dāng)前心腦血管疾病已成為對人類健康的最大威脅之一，研究開發(fā)高效的溶栓藥已成為臨床的迫切要求，盡管現(xiàn)有的溶栓藥物療效肯定，但其中大多數(shù)藥物用藥劑量大,治療成本高, 還由于缺乏組織特異性和病變部位的靶向性，在體內(nèi)極易降解，半衰期短或難以進入細(xì)胞內(nèi)，并有潛在的出血性以及服藥后血栓再生等缺點，如何提高溶栓藥物的靶向性，使藥物選擇性地作用于血栓部位，以減少不良反應(yīng)，是當(dāng)前治療心血管疾病的一個亟待解決的問題，運用基因組、蛋白組研究的最新成果以及采用現(xiàn)代生物技術(shù)開發(fā)新型高效靶向的溶血栓新藥具有創(chuàng)新的學(xué)術(shù)價值和重大的社會意義及顯著經(jīng)濟效益。近年來蛋白質(zhì)工程技術(shù)將溶栓藥物與抗凝劑等連接成既具溶栓活性,又具抗凝雙重功能融合蛋白是目前國內(nèi)外第三代溶栓藥物研究的方向，新型溶栓劑的要求是具有多種功能綜合在一起的理想的溶栓制劑,既具有較高的溶栓活性,又具抑制血栓的功能,從而使溶栓劑具有較高的纖維蛋白的專一性,降低溶栓藥物使用后再栓塞形成的可能性。采用蛋白質(zhì)工程技術(shù)設(shè)計具有抗凝溶栓雙功能的新藥已經(jīng)成為現(xiàn)代藥學(xué)的研究重點。同時隨著基礎(chǔ)研究血栓形成機制的進一步闡明,血栓疾病的發(fā)生非單一靶點引發(fā)而是一種多靶點疾病，針對血栓形成的特點和不同靶點進行更有效的抗血栓形成的新藥研究是國內(nèi)外該領(lǐng)域的前沿。 本項目是一種具有成為新一代溶栓新藥的良好潛景的全新抗凝和溶栓雙重功效水蛭素12肽-瑞普替酶融合蛋白(HV12p-rPA) 。