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抗胰腺癌藥物 A13 的臨床前研究

項目簡介目前癌癥中的胰腺癌仍是臨床治療的難題，由于癥狀隱匿，發(fā)病迅速，預后差，使胰腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，延長胰腺癌癥患者生存區(qū)、提高生存率和生存質量，是國內外科學家關心的重要課題。鈷依賴的蛋氨酸合成酶（MS）是葉酸類代謝酶，對正常細胞和腫瘤細胞敏感性差別更大的靶酶，針對其作用機理，設計合成了活性小分子 A13，具有優(yōu)于吉西他濱的治療胰腺癌的活性。A13 化合物經過兩次不同機構腫瘤細胞測定，確定其抗胰腺癌和肺癌活性。與山東省藥學科學院合作，測定人胰腺癌 PNCA-1 裸鼠移植瘤模型抗腫瘤作用。設置 5-FU 對照組，吉西他濱對照組和模型對照組，A13 尾靜脈注射給藥，隔天給藥時間為 21 天。實驗結果是 A13 在 60 mg/kg 和 120 mg/kg 劑量條件下對人胰腺癌裸鼠移植瘤的生長的抑制作用，相對腫瘤增值率分別為 55.97%和 39.63%，結果優(yōu)于 5FU（59.04%）和吉西他濱（49.21%），對體重和飲食沒有影響，各臟器解剖觀察未見毒性病理變化。對照吉西他濱組裸鼠表現(xiàn)出明顯體重下降和飲食受阻。A13 化合物在模擬大腸液 16 h 能保持穩(wěn)定，在血漿中 96 h 能保持穩(wěn)定，為后續(xù)動物實驗確定給藥方式和給藥時間。對肺癌 SPC-A-1 裸鼠移植瘤小鼠也有治療作用，A13 的腫瘤相對增值率與培美曲塞對照組相當。項目團隊劉俊義教授，化學生物學系。主要研究方向為：1）葉酸代謝酶制劑的研究。2）中樞神經保護劑的設計、合成及生物活性研究。3）抗 HIV、HBV 藥物的設計合成與構效關系研究。4）基于新靶點的抗腫瘤藥物研究。曾獲得過國家自然科學基金及博士點基金等十余項，授權專利 7 項。設計合成：張志麗，副教授。生物活性：王孝偉副教授，田超博士。合作單位：山東省藥學科學院。應用范圍該項目可應用在癌癥的治療中首選胰腺癌，單獨用藥或聯(lián)合用藥。也可聯(lián)合用藥治療肺癌。項目階段臨床前研究（動物研究階段）。知識產權專利名稱：新型 8,10-去二氮雜-N5 甲酰基四氫葉酸類化合物作為抗腫瘤藥物的應用。專利申請?zhí)枺?014105575999合作方式技術轉讓。

北京大學 2021-04-11

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