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山東大學(xué)藥學(xué)院劉新泳教授團(tuán)隊(duì)與山東省疾控中心聯(lián)合申報(bào)的山東省重大科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目“新型冠狀病毒分離、測序、快速檢測及藥物篩選研究”，獲批經(jīng)費(fèi)450萬元。連日來，該團(tuán)隊(duì)在抗新冠肺炎藥物研究方面取得一系列進(jìn)展。   完成硝唑尼特的原料和制劑工藝研究。劉新泳教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)體外抗新型冠狀病毒活性篩選實(shí)驗(yàn)，對(duì)已發(fā)現(xiàn)的具有顯著抗新型冠狀病毒作用的上市藥物硝唑尼特（RY2020，原抗寄生蟲藥物），聯(lián)合山東瑞陽制藥進(jìn)行研發(fā)，已完成了藥物合成工藝研究、藥物干混懸劑和片劑的制備工藝、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究。目前正在進(jìn)行抗新型冠狀病毒感染動(dòng)物藥效學(xué)驗(yàn)證，并擬申報(bào)臨床研究，有望成為本次疫情防控急需的一線藥物。 完成法匹拉韋的產(chǎn)業(yè)化研究。法匹拉韋是抗流感病毒藥物，對(duì)新型冠狀病毒肺炎具有較好的臨床治療作用，目前該團(tuán)隊(duì)已完成法匹拉韋合成工藝、產(chǎn)業(yè)化工藝、質(zhì)量控制研究等任務(wù)，正在聯(lián)合山東齊都藥業(yè)申報(bào)國家仿制藥物，用于臨床抗新型冠狀病毒肺炎。 建立基于靶標(biāo)的虛擬篩選平臺(tái)。依托山東省藥物分子設(shè)計(jì)與創(chuàng)新藥物研究山東省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，基于新型冠狀病毒的突刺Spike蛋白、蛋白酶PLpro和Mpro、RNA依賴的RNA聚合酶結(jié)構(gòu)，劉新泳教授團(tuán)隊(duì)開展了計(jì)算機(jī)智能化輔助的高通量的藥物虛擬篩選，重點(diǎn)篩選了已上市藥物、商品化分子庫以及課題組自有的多樣性的合成分子庫、天然產(chǎn)物庫、中藥提取物庫，發(fā)現(xiàn)多個(gè)虛擬評(píng)價(jià)活性好的臨床已有藥物和實(shí)體小分子化合物。

2020年3月17，復(fù)旦大學(xué)趙冰、張榮、林鑫華，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所梁俊波合作在生物預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv上發(fā)表研究成果“Recapitulation of SARS-CoV-2 Infection and Cholangiocyte Damage with Human Liver Organoids”，建立了人源類器官的SARS-COV-2感染模型，確定SARS-COV-2可以感染膽管細(xì)胞，并下調(diào)膽管組織中細(xì)胞緊密連接及膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的表達(dá)，為新冠病毒細(xì)胞嗜性、致病機(jī)制研究和后續(xù)藥物研發(fā)提供重要工具，并提示膽管功能紊亂可能是部分新型冠狀病毒感染者肝臟損傷的誘因。在本項(xiàng)研究中，研究者應(yīng)用人源肝臟類器官建立SARS-CoV-2感染模型，并研究其感染和損傷膽管組織的機(jī)制。人源類器官是由人體組織體外3D培養(yǎng)產(chǎn)生的，結(jié)構(gòu)功能與體內(nèi)組織器官高度相似的微型器官，可于體外模擬體內(nèi)生理病理過程中的組織細(xì)胞行為。 研究者從臨床肝臟手術(shù)中分離獲取人膽管細(xì)胞，培育出可穩(wěn)定傳代的肝臟膽管類器官，應(yīng)用單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)對(duì)類器官中膽管細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)長期培養(yǎng)的肝臟膽管類器官保存了ACE2+的膽管細(xì)胞類群，而此細(xì)胞類群在小鼠肝臟膽管類器官中并未發(fā)現(xiàn)。提示人肝臟膽管類器官可以模擬ACE2介導(dǎo)的SARS-CoV-2感染。接下來，研究者檢測了類器官對(duì)SARS-CoV-2的易感性。研究者從上海一位COVID-19患者中分離并純化了SARS-CoV-2病毒，接種感染來不同個(gè)體的膽管類器官。感染24小時(shí)后對(duì)類器官進(jìn)行免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的核衣殼蛋白（N protein）在部分類器官膽管細(xì)胞中呈陽性，而未感染對(duì)照組無信號(hào)，顯示病毒已經(jīng)成功侵染并復(fù)制，受感染的膽管細(xì)胞還會(huì)經(jīng)膜融合形成合胞體。對(duì)SARS-CoV-2基因組RNA的qRT-PCR分析顯示，在感染后24小時(shí)類器官內(nèi)的病毒載量顯著增加。這些數(shù)據(jù)表明，人膽管上皮細(xì)胞是SARS-CoV-2的易感宿主，并可支持病毒的活躍復(fù)制，人源類器官可作為研究病毒嗜性和致病機(jī)制的工具。感染48小時(shí)后，類器官內(nèi)的病毒載量明顯下降，提示SARS-CoV-2感染可能導(dǎo)致宿主細(xì)胞死亡或抗病毒反應(yīng)的激活。研究者進(jìn)而關(guān)注和檢測了病毒感染對(duì)類器官整體行為特性的影響。在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)條件下，膽管的主要功能是將肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)到膽管腔內(nèi)排出。膽管細(xì)胞之間的緊密連接維持了膽管上皮的屏障功能，對(duì)膽汁酸的收集和排泄至關(guān)重要。研究者發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染降低了類器官中Claudin1的表達(dá)，提示膽管細(xì)胞的屏障功能可能被破壞。更重要的是，兩個(gè)主要的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，頂端鈉離子/膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASBT)和囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)(CFTR)的表達(dá)在SARS-CoV-2感染后顯著下調(diào)。這些數(shù)據(jù)支持SARS-CoV-2感染可以通過下調(diào)膽管細(xì)胞中緊密連接形成和膽汁酸運(yùn)輸關(guān)鍵基因的表達(dá)水平，損傷膽管組織屏障和膽汁酸運(yùn)輸功能。提出COVID-19患者肝內(nèi)病毒感染誘發(fā)膽管功能紊亂和膽汁積淤，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟損傷的可能性。新型冠狀病毒（SARS-COV-2）感染和損傷肝臟中膽管上皮細(xì)胞

成果描述：本項(xiàng)目立足于白酒丟糟、秸稈廢棄物的資源化利用，進(jìn)行了特定性狀工程菌的遺傳育種、纖維質(zhì)原材料糖化降解、酒精發(fā)酵專用多菌種復(fù)合發(fā)酵菌劑的開發(fā)、各種物理、化學(xué)、微生物學(xué)方法在白酒丟糟及秸稈預(yù)處理工藝中的應(yīng)用、白酒丟糟及原料秸稈糖化降解液的酸、糖分離及回收工藝、糖化降解液無蒸煮連續(xù)酒精發(fā)酵工藝及發(fā)酵動(dòng)力學(xué)研究和技術(shù)開發(fā)。市場前景分析：本項(xiàng)目在白酒丟糟、秸稈混合酸降解、降解液的糖酸分離及無滅菌半連續(xù)酒精發(fā)酵工藝方面已基本成熟，本項(xiàng)目的技術(shù)方案可以為四川省及國內(nèi)的其它釀酒企業(yè)服務(wù)。工藝過程為廢棄資源的生態(tài)化利用，環(huán)境友好，安全性高。目前項(xiàng)目成果已在企業(yè)進(jìn)行放大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)，此外，已有著名白酒企業(yè)表達(dá)愿意參與該成果應(yīng)用推廣的意向，研究成果的應(yīng)用前景可觀。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：（1）建立了白酒丟糟、秸稈混合酸降解工藝，將丟糟與秸稈相配合，滿足降解所需的水分和纖維素含量要求； （2）建立了濃硫酸降解液的糖酸分離工藝，有效實(shí)現(xiàn)了糖和酸的回收，為環(huán)境友好型生產(chǎn)工藝； （3）建立了白酒發(fā)酵丟糟及秸稈生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)燃料酒精工藝的全面技術(shù)規(guī)范。 年產(chǎn)300噸，年銷售收入300萬元。

本項(xiàng)目采用FPGA加ARM的硬件處理平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)電網(wǎng)一次側(cè)電壓電流數(shù)據(jù)采集和多通道接收處理，并依據(jù)IEC618509-1/2標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)將采樣值通過光纖傳輸系統(tǒng)發(fā)送，通過上位機(jī)接收，可用解析軟件對(duì)報(bào)文進(jìn)行解析，對(duì)一次波形進(jìn)行還原。

一、項(xiàng)目簡介 康復(fù)訓(xùn)練機(jī)器人是近年來出現(xiàn)的一種典型人機(jī)合作系統(tǒng)，其主要作用是協(xié)助患者保持平衡能力和幫助患者實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)性訓(xùn)練，由于患者與機(jī)器人在同一物理空間, 因此對(duì)機(jī)器人的柔順性、安全性提出了嚴(yán)格的要求。鑒于繩索牽引并聯(lián)機(jī)構(gòu)作為一種新型的并聯(lián)運(yùn)動(dòng)機(jī)構(gòu)，具有結(jié)構(gòu)簡單、慣性小、柔順性好等優(yōu)點(diǎn)，而且不存在剛性體的碰撞、沖擊等缺點(diǎn)，非常適合于康復(fù)機(jī)器人的驅(qū)動(dòng)控制。 二、前期研究基礎(chǔ) 目前本研究團(tuán)隊(duì)對(duì)繩牽引并聯(lián)機(jī)器人技術(shù)已有廣泛深入研究，針對(duì)飛行器標(biāo)模所構(gòu)建的原理樣機(jī)，采用八繩牽引的六自由度冗余約束并聯(lián)支撐技術(shù)，該系統(tǒng)具體包括機(jī)械傳動(dòng)子系統(tǒng)（采用八繩布置方式，通過萬向滑輪，分別連接飛行器模型與電機(jī)驅(qū)動(dòng)端）、運(yùn)動(dòng)控制子系統(tǒng)（采用伺服電機(jī)、多軸運(yùn)動(dòng)控制卡和伺服驅(qū)動(dòng)器，基于并聯(lián)機(jī)器人技術(shù)的智能魯棒控制方法，實(shí)現(xiàn)對(duì)期望軌跡的高精度跟蹤）、模型位姿測量子系統(tǒng)（采用相機(jī)、陀螺儀和加速度計(jì)等多種傳感器，實(shí)現(xiàn)對(duì)模型運(yùn)動(dòng)軌跡的高精度動(dòng)態(tài)測量）、繩拉力和氣動(dòng)力測量子系統(tǒng)（在試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮O(shè)計(jì)了內(nèi)置式六分量測力天平，以實(shí)現(xiàn)對(duì)氣動(dòng)力的實(shí)時(shí)監(jiān)測）。 結(jié)合醫(yī)療康復(fù)的實(shí)際需求，將進(jìn)行繩牽引并聯(lián)康復(fù)機(jī)構(gòu)方案設(shè)計(jì)，系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)空間與運(yùn)動(dòng)學(xué)、動(dòng)力學(xué)分析等；采用智能傳感器技術(shù)與控制技術(shù)，搭建原理樣機(jī)并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，最終實(shí)現(xiàn)康復(fù)機(jī)構(gòu)的高可靠性與高安全性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。 三、應(yīng)用技術(shù)成果（1）應(yīng)用技術(shù)成果（文字加圖片） 截止目前，本課題團(tuán)隊(duì)研究的繩牽引并聯(lián)機(jī)器人技術(shù)在四項(xiàng)國家自然基金的支持下，不僅在實(shí)驗(yàn)室搭建了多功能原理樣機(jī)（圖1），更在實(shí)際風(fēng)洞單位進(jìn)行了試驗(yàn)驗(yàn)證（圖2），表明了相關(guān)科技術(shù)的可行性和有效性。 擬將繩牽引并聯(lián)機(jī)器人技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)療康復(fù)方面，如骨盆運(yùn)動(dòng)、步態(tài)訓(xùn)練以及腕關(guān)節(jié)恢復(fù)等，相關(guān)示意圖如圖3-4所示。 四、合作企業(yè) 擬與校內(nèi)相關(guān)學(xué)院與附屬醫(yī)院合作。

該項(xiàng)目來源于部級(jí)科研課題，主要以精密傳動(dòng)系統(tǒng)為研究對(duì)象，建立了動(dòng)態(tài)傳動(dòng)精度模型，分析了傳動(dòng)系統(tǒng)中各零件的加工誤差、裝配誤差、間隙及齒輪嚙合剛度、軸承剛度等因素對(duì)傳動(dòng)誤差的影響；開發(fā)出傳動(dòng)誤差測試系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了傳動(dòng)誤差的高精度測試，其測試精度為±2角秒，并可分析傳動(dòng)系統(tǒng)單項(xiàng)傳動(dòng)誤差和各次諧波。 該傳動(dòng)誤差測試系統(tǒng)可廣泛應(yīng)用于各種精密傳動(dòng)系統(tǒng)的誤差測試與分析中，如齒輪機(jī)床、數(shù)控機(jī)床、精密減速機(jī)、工業(yè)機(jī)器人等的傳動(dòng)系統(tǒng)中。該項(xiàng)目由一支從事多年傳動(dòng)系統(tǒng)設(shè)計(jì)、制造的高水平科研團(tuán)隊(duì)承擔(dān)，多年一直從事該產(chǎn)品的開發(fā)，積累了較豐富的設(shè)計(jì)制造經(jīng)驗(yàn)，承擔(dān)了多項(xiàng)國家863課題、國家重大專項(xiàng)課題、省部級(jí)課題等。

柔性電子紙顯示具有低功耗、輕薄、可讀性強(qiáng)等優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于戶外顯示、廣告牌、電子價(jià)簽、電 子書閱讀器等，其中彩色化、快速響應(yīng)電子紙為主要的技術(shù)難點(diǎn)；瞄準(zhǔn)此一趨勢，本團(tuán)隊(duì)近年來對(duì)電子紙 顯示相關(guān)材料、工藝、驅(qū)動(dòng)和系統(tǒng)集成進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，主要工作包括： （1）材料端：黑白/彩色粒子帶電修飾、電子墨水配方調(diào)制、微膠囊的合成； （2）工藝端：膠囊涂布液調(diào)配/涂布/成膜工藝、防水氧封裝、介電層改性； （3）驅(qū)動(dòng)/系統(tǒng)集成端：驅(qū)動(dòng)波形設(shè)計(jì)、基于機(jī)器學(xué)習(xí)的殘影識(shí)別、大尺寸電子屏幕拼接技術(shù)。 在此基礎(chǔ)上，目前已實(shí)現(xiàn)快速響應(yīng)的電子紙膜片制備（響應(yīng)時(shí)間比傳統(tǒng)提升80%以上）和基于轉(zhuǎn)印工 藝的全彩化彩色電子紙（三個(gè)亞像素的色域達(dá)到NTSC 13.7%，四個(gè)亞像素的色域達(dá)到NTSC 6.04%，高于 彩色濾光膜法3.14%）；在應(yīng)用端，完成了大尺寸柔性彩色電子紙樣機(jī)demo（31英寸），在后期的應(yīng)用場 景上，還將包含電子紙藝術(shù)品裝飾、可拉伸及紙基電子紙的制備，逐步建立起從材料、工藝、驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)到 器件應(yīng)用的一體化產(chǎn)業(yè)規(guī)劃。目前，相關(guān)技術(shù)積累已完成一項(xiàng)國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）

目前癌癥中的胰腺癌仍是臨床治療的難題，由于癥狀隱匿，發(fā)病迅速，預(yù)后差，使胰腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，延長胰腺癌癥患者生存區(qū)、提高生存率和生 存質(zhì)量，是國內(nèi)外科學(xué)家關(guān)心的重要課題。鈷依賴的蛋氨酸合成酶（MS）是葉酸類代謝 酶，對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞敏感性差別更大的靶酶，針對(duì)其作用機(jī)理，設(shè)計(jì)合成了活性 小分子A13，具有優(yōu)于吉西他濱的治療胰腺癌的活性。 A13化合物經(jīng)過兩次不同機(jī)構(gòu)腫瘤細(xì)胞測定，確定其抗胰腺癌和肺癌活性。與山東省藥學(xué)科學(xué)院合作，測定人胰腺癌PNCA-1裸鼠移植瘤模型抗腫瘤作用。設(shè)置5-FU對(duì)照組，吉西他濱對(duì)照組和模型對(duì)照組，A13尾靜脈注射給藥，隔天給藥時(shí)間為21天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果是A13在60 mg/kg和120 mg/kg劑量條件下對(duì)人胰腺癌裸鼠移植瘤的生長的抑 制作用，相對(duì)腫瘤增值率分別為55.97%和39.63%，結(jié)果優(yōu)于5FU（59.04%）和吉西他濱 （49.21%），對(duì)體重和飲食沒有影響，各臟器解剖觀察未見毒性病理變化。對(duì)照吉西他濱 組裸鼠表現(xiàn)出明顯體重下降和飲食受阻。A13化合物在模擬大腸液16 h能保持穩(wěn)定，在 血漿中96 h能保持穩(wěn)定，為后續(xù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定給藥方式和給藥時(shí)間。對(duì)肺癌SPC-A-1裸 鼠移植瘤小鼠也有治療作用，A13的腫瘤相對(duì)增值率與培美曲塞對(duì)照組相當(dāng)。

真菌屬、種多樣性是生物多樣性重要組成，該領(lǐng)域具重要的科學(xué)意義。全球真菌約為150萬余種，我國境內(nèi)預(yù)計(jì)18 萬余種，僅描述1.5萬余種。無性暗色絲孢真菌為一重要真菌類群，我國境內(nèi)蘊(yùn)涵著豐富的無性暗色絲孢真菌屬、種資源。近10余年來，本研究團(tuán)隊(duì)先后從我國海南等15個(gè)省的120余個(gè)保護(hù)區(qū)，征集了近2萬余份標(biāo)本、2000余號(hào)種菌，充分利用了真菌系統(tǒng)學(xué)研究技術(shù)，深入開展了該類真菌54個(gè)屬的系統(tǒng)分類研究，取得了系列科學(xué)發(fā)現(xiàn)和重要理論性成果，概括為4項(xiàng)創(chuàng)新性成果，具體如下： 1、創(chuàng)立了4個(gè)新屬及其分類學(xué)理論 （1）創(chuàng)立的4個(gè)新屬分別是漢孢屬(Sinomyces)、蒜孢屬(Sativumoides)、類枝孢屬(Cladosporiopsis)及類芽串孢屬(Parablastocatena)；（2）綜合分析漢孢屬與鏈格孢屬(Alternaria)等6個(gè)近似屬、蒜孢屬與傘孢屬(Shrungabeejia)等11個(gè)近似屬、類枝孢屬與枝孢屬(Cladosporium)等10個(gè)近似屬、類芽串孢屬與愛氏霉屬(Ellisembia)等9個(gè)近似屬的形態(tài)學(xué)、生物學(xué)及多基因系統(tǒng)學(xué)數(shù)據(jù)，闡明了逐個(gè)新屬與其近似屬的主要區(qū)別特征，正確界定了4個(gè)新屬的合法分類地位；（3）綜合比較分析描述新屬及其近似屬的主要區(qū)別特征，重建了逐個(gè)近似屬的分類框架與分類標(biāo)準(zhǔn)，豐富了絲孢綱（Hyphomycetes）真菌系統(tǒng)分類學(xué)理論，為進(jìn)一步深入開展該類真菌屬、種系統(tǒng)分類研究提供了理論依據(jù)。 2、正確鑒定了54個(gè)真菌屬若干新種、新組合、新記錄種 （1）共合格描述了棒孢屬(Corynespora)等54個(gè)屬的138個(gè)新種、2個(gè)新組合、60個(gè)中國新記錄種、3個(gè)大陸新記錄種，充實(shí)了世界菌物資源名錄內(nèi)容，為充分認(rèn)識(shí)與挖掘絲孢綱屬、種多樣性提供了經(jīng)驗(yàn)積累與技術(shù)借鑒；（2）征集了若干有開發(fā)應(yīng)用前景的種菌資源，研選了多個(gè)具生防性能或適宜畜牧飼料研發(fā)的種菌資源。 3、豐富了多個(gè)疑難屬分類學(xué)理論 （1）訂正了扇孢屬(Piricaudiopsis)、傘孢屬(Shrungabeeja)、盧曼霉屬(Lomaantha)、新葚孢屬(Neosporidesmium)、假密格孢屬(Pseudoacrodictys)等14個(gè)疑難屬內(nèi)種的分類混亂與同物異名；（2）重建了該14個(gè)疑難屬的種級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)與分類框架，完善了相關(guān)屬的系統(tǒng)分類學(xué)理論，為深入開展無性型真菌疑難屬系統(tǒng)分類研究提供了理論借鑒與經(jīng)驗(yàn)積累。 4、探明了屬、種生態(tài)多樣性分布特性 本研究合格描述的屬、種單位具明顯的生態(tài)多學(xué)分布特點(diǎn)：（1）熱帶、亞熱地區(qū)新屬3個(gè)，新種108個(gè)，新組合2個(gè)，中國新記錄52個(gè)；（2）溫帶地區(qū)新屬1個(gè)，新種30個(gè)，中國新記錄8個(gè)，大陸新記錄3個(gè)；（3）80%以上屬、種主要分布于熱帶、亞熱帶自然生境，寒、溫帶地區(qū)稀少。該成果為深入開展無性型真菌屬、種多樣性探索提供了生態(tài)學(xué)依據(jù)。 諸多原創(chuàng)性成果發(fā)表于《Fungal Biology》、《Mycologia》、《Mycological Progress》等8種國際真菌學(xué)SCI源刊，SCI收錄論文72篇，國內(nèi)菌物刊物論文5篇，JCR二區(qū)論文7篇（累計(jì)引用59次，他引49次），SCI源JCR三區(qū)論文8篇。系列論文出版《Taxonomic Classification of Hyphomycetes》專著1部（科學(xué)出版社），專著內(nèi)72篇SCI論文被引用294次，他引220次。系列原創(chuàng)性成果豐富了無性型真菌屬、種系統(tǒng)分類方法與分類學(xué)理論，在國際真菌學(xué)界產(chǎn)生了重要的學(xué)術(shù)影響，具重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和理論水平。