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研發(fā)階段/n內(nèi)容簡介：本項目主要研究：HIV感染細(xì)胞CD4的HIV-1整合酶抑制劑低聚硫酸化魔芋多糖4組分衍生物分子作用機(jī)制；干擾病毒包膜上的糖蛋白gp120與受體CD4之間的相互作用，硫酸聚多糖的聚陰離子的分布和在特定環(huán)境中適應(yīng)特定形狀、骨架影響多糖的抗病毒作用，硫酸化多糖病毒復(fù)合體形成結(jié)構(gòu)區(qū)構(gòu)象的柔性在抗病毒活性機(jī)理，并了解波蘭雅蓋隆大學(xué)研究多糖藥物，高劑量刺激增強(qiáng)AIDS病人的免疫能力；開展評價硫酸化多糖藥劑在HIV治療中動物模型試驗，探討其對臨床HIV潛伏期的復(fù)制是否起到抑制作用，為改進(jìn)劑型

該研究發(fā)現(xiàn)RNA病毒感染宿主細(xì)胞可誘導(dǎo)表達(dá)一種新型自噬受體CCDC50，該自噬受體通過識別K63型泛素化修飾的RNA病毒模式識別受體RIG-I/MDA5（RLR）并介導(dǎo)后者的自噬途徑依賴的降解，從而抑制病毒感染誘導(dǎo)的I型干擾素的產(chǎn)生，幫助機(jī)體恢復(fù)到靜息狀態(tài)，避免過度免疫反應(yīng)造成的組織損傷和自身炎癥。我校博士后侯盼盼為論文第一作者，郭德銀教授為通訊作者，我校醫(yī)學(xué)院、附屬第七醫(yī)院為第一作者單位。       天然免疫是一種非特異性的宿主抵抗病原微生物入侵的免疫反應(yīng),它廣泛存在于機(jī)體的絕大部分細(xì)胞，被認(rèn)為是機(jī)體抵抗病原體感染的第一道防線。隨著近幾十年的研究，人們對天然免疫系統(tǒng)愈發(fā)了解，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并鑒定出天然免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，然而某些重要調(diào)控因子的結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制依然不清楚，且這些調(diào)控因子的生理和病理作用尚有待于研究。郭德銀教授課題組利用CRISPR/Cas9第二代文庫在免疫細(xì)胞中進(jìn)行了全基因組水平的大規(guī)模無偏差篩選，發(fā)現(xiàn)了一系列參與天然免疫反應(yīng)調(diào)控的新型基因。進(jìn)一步的驗證過程中發(fā)現(xiàn)CCDC50蛋白在RNA病毒感染下表達(dá)量顯著增加且其表達(dá)模式和RLR的表達(dá)模式一致，提示著CCDC50可能參與調(diào)控RLR介導(dǎo)的信號通路活性。為了進(jìn)一步驗證該觀察結(jié)果，該課題組構(gòu)建了CCDC50條件缺失的小鼠模型，攻毒實驗結(jié)果證明缺失CCDC50后，病毒感染條件下，I型干擾素表達(dá)上調(diào)，其下游的ISGs表達(dá)水平也隨之升高，小鼠清除病毒能力增強(qiáng)，肺部組織損傷和炎性浸潤減少，且小鼠存活率增加，從而證明CCDC50在機(jī)體水平具有生理學(xué)功能。       進(jìn)一步的機(jī)制探究中，該課題組發(fā)現(xiàn)CCDC50特異性識別K63泛素化修飾的RLR，并促進(jìn)激活的RLR的自噬途徑依賴的降解，此機(jī)制不同于以往了解較多的K48泛素化依賴的降解調(diào)控。該過程的發(fā)生并不依賴于常見的自噬受體p62， 因p62缺失后，CCDC50依然可以促進(jìn)RLR的降解，但CCDC50可與p62協(xié)同作用。劉迎芳教授團(tuán)隊解析了CCDC50分子LIR結(jié)構(gòu)域和LC3復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)分析證明CCDC50中存在一段非典型的LIR基序，該基序可以結(jié)合位于LC3的LDS結(jié)合位點，將K63泛素化修飾的RLR拉進(jìn)自噬小體。有趣的是，緊鄰LIR基序，CCDC50有一段MIU基序，該基序可稱為反向UIM基序，體外生化實驗證實CCDC50-MIU可以結(jié)合在LC3的UDS位點，進(jìn)而證明CCDC50是一種新型自噬貨物受體，可以以兩段不同的疏水基序結(jié)合在LC3的不同位點。這類自噬貨物受體是首次在生物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)

可以量產(chǎn)/n該研究通過定向基因缺失技術(shù)將牛傳染性鼻氣管炎病毒的毒力基因TK和必需基因gG缺失，得到了牛傳染性鼻氣管炎的gG和TK雙基因缺失突變株。疫苗免疫是防制牛傳染性鼻氣管炎的根本措施，滅活疫苗不能區(qū)分野毒感染和疫苗免疫牛，弱毒疫苗有殘余毒力和返強(qiáng)風(fēng)險，該研究獲得的牛傳染性鼻氣管炎的gG和TK雙基因缺失突變株，可區(qū)分野毒感染牛和疫苗免疫牛，是血清學(xué)“標(biāo)志”疫苗，為我國牛傳染性鼻氣管炎根除計劃提供了技術(shù)支撐。先進(jìn)性及主要技術(shù)指標(biāo)：（一）先進(jìn)性該研究是由我國自主研發(fā)，具有完全知識產(chǎn)權(quán)的牛

本項目涉及阿爾茨海默癥基因治療法與治療領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及利用基因工程技術(shù)構(gòu)建含有 dhcr24 基因的復(fù)制缺陷型重組腺病毒，以及這些腺病毒載體在將 dhcr24 基因轉(zhuǎn)移入細(xì)胞以及實現(xiàn) DHCR24 蛋白在神經(jīng)細(xì)胞等細(xì)胞中特異性過表達(dá)的應(yīng)用。制備的重組腺病毒有望在阿爾茨海默癥以及糖尿病等疾病的基因治療中獲得肯定的療效。

本項目涉及阿爾茨海默癥基因治療法與治療領(lǐng)域。涉及利用基因工程技術(shù)構(gòu)建含有DHCR24基因的復(fù)制缺陷型重組腺病毒，以及這些腺病毒載體在將DHCR24基因轉(zhuǎn)移入細(xì)胞以及實現(xiàn)DHCR24蛋白在神經(jīng)細(xì)胞等細(xì)胞中特異性過表達(dá)的應(yīng)用。制備的重組腺病毒有望在阿爾茨海默癥以及糖尿病等疾病的基因治療中獲得肯定的療效。 主要指標(biāo)： 1. 在療效確認(rèn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行藥物代謝動力學(xué)實驗，研究其腺病毒表達(dá)蛋白DHCR24在體內(nèi)表達(dá)及到達(dá)高峰及降解時間，提供藥代研究的一系列資料。 2. 安全性確認(rèn)：利用急性毒性試驗采用大劑量注射方法，對選定候選重組腺病毒進(jìn)行臨床前安全性評價。

揭示了呼吸道上皮NLRP3炎癥小體可介導(dǎo)鼻病毒引起的上皮細(xì)胞IL-1b的釋放、細(xì)胞焦亡和粘液產(chǎn)生，以上細(xì)胞免疫反應(yīng)和功能的改變是鼻病毒誘導(dǎo)氣道黏膜重塑的重要機(jī)制。?該研究利用人原代鼻上皮細(xì)胞3D培養(yǎng)模型模擬呼吸道上皮的功能和特性，確定鼻病毒所誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫和功能改變依賴于DDX33/DDX58–NLRP3–caspase-1–GSDMD 信號軸；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)鼻病毒感染的患者鼻黏膜上皮更容易出現(xiàn)杯狀細(xì)胞增生的病理改變，且粘液增多的上皮中NLRP3和IL-1b表達(dá)水平較正常上皮或單純基細(xì)胞增生的上皮有顯著升高。       該研究揭示了NLRP3炎癥小體在鼻病毒引起的呼吸道上皮細(xì)胞免疫和功能改變中的關(guān)鍵作用，證明了呼吸道上皮炎癥小體在調(diào)控黏膜（宿主）- 病原體相互作用的新機(jī)制，為NLRP3炎癥小體作為控制氣道慢性炎癥的干預(yù)靶點提供了理論基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化意義。

中試階段/n重組溶瘤 II 型單純皰疹病毒(OH2)注射劑屬于腫瘤免疫與腫瘤基因治療 I 類生物創(chuàng)新藥物，是繼腫瘤手術(shù)、放療和化療治療三大傳統(tǒng)手段后的第四大常規(guī)治療手段， 具有安全性高、靶向性好、殺傷效率高、副作用小和成本低等特點。根據(jù)動物實驗顯示，OH2 注射劑對結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤等實體瘤具有良好的治療效果。同時， OH2可與聯(lián)合化療、放療、單抗類藥物聯(lián)合應(yīng)用。OH2 注射劑已完成主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫建立、OH2 三級種子批建立、初步穩(wěn)定性研究等臨床前研究和新藥審評相關(guān)工作，

01. 成果簡介 中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）是2012年在中東地區(qū)首先發(fā)現(xiàn)的一種新型冠狀病毒，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）同屬于β冠狀病毒，能夠引發(fā)嚴(yán)重的人類呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計表明，MERS-CoV已造成全球27個國家2428例感染，致死率高達(dá)35%。 MERS-CoV表面刺突蛋白（Spike）蛋白是病毒顆粒與細(xì)胞受體二肽基肽酶4（DPP4）作用的關(guān)鍵蛋白，也是MERS-CoV疫苗與保護(hù)性單克隆抗體研究的熱門靶點。本項目團(tuán)隊在靶向刺突蛋白的高活性中和抗體篩選、鑒定、分子結(jié)構(gòu)研究中取得了一系列突破。本團(tuán)隊在國際上首批報道了兩株人源MERS-CoV中和抗體MERS-4與MERS-27，它們均能高效抑制假病毒與活病毒對體外培養(yǎng)細(xì)胞的侵染，在動物模型中也顯示了很好的保護(hù)作用。該團(tuán)隊還綜合運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)以及病毒學(xué)研究方法闡明了這兩株抗體識別Spike受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）的不同位點，并阻斷Spike與受體DPP4的結(jié)合。 本項目團(tuán)隊還利用一種稀有黑猩猩腺病毒AdC68為載體，搭載MERS-CoV表面全長的Spike蛋白，在轉(zhuǎn)基因小鼠（hDPP4-KI）模型中，一次滴鼻免疫即可誘導(dǎo)產(chǎn)生長期保護(hù)性免疫反應(yīng)，并完全預(yù)防小鼠感染或降低感染后的疾病進(jìn)展速度。解決了目前研發(fā)的MERS-CoV疫苗大多需要進(jìn)行多次免疫注射的復(fù)雜程序問題。進(jìn)一步的抗體分析表明，免疫動物血清中含有廣譜高滴度針對RBD的多克隆和單克隆中和抗體，能夠有效阻斷病毒與受體DPP4的結(jié)合，從而解析了其長期保護(hù)性免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ)和機(jī)制，為疫苗下一階段進(jìn)入大動物模型和人體臨床試驗做好了準(zhǔn)備。                        MERS-CoV及其相關(guān)中和抗體和疫苗研究時間軸AdC68-S重組疫苗在hDPP4-KI轉(zhuǎn)基因小鼠模型上的保護(hù)效果02. 應(yīng)用前景 本項成果可應(yīng)用于治療或預(yù)防中東呼吸綜合征冠狀病毒的抗體藥物及疫苗候選物。03. 知識產(chǎn)權(quán) 本項成果已申請4項發(fā)明專利，其中3項已授權(quán)。04. 團(tuán)隊介紹 本項目團(tuán)隊由生命學(xué)院實驗室與醫(yī)學(xué)院實驗室聯(lián)合組成，兩位實驗室負(fù)責(zé)人分別為清華大學(xué)生命學(xué)院和醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，主要研究方向分別為結(jié)構(gòu)生物學(xué)與病毒學(xué)，已發(fā)表國內(nèi)外高水平學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，聯(lián)合申請專利4項。05.合作方式 技術(shù)許可。06.聯(lián)系方式 郵箱：zhangxinrui@tsinghua.edu.cn

全球肆虐的新型冠狀病毒肺炎對世界各國人民的生命健康造成了嚴(yán)重的損害，對國際經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生巨大沖擊。加深對突發(fā)新型傳染性疾病的全面認(rèn)識，分析新型冠狀病毒肺炎的流行病學(xué)特征，預(yù)測新型冠狀病毒肺炎的傳播趨勢成為了應(yīng)對疫情最為迫切的需求。馬婷團(tuán)隊基于深度數(shù)據(jù)挖掘，建立輸入風(fēng)險及傳染病傳播動力學(xué)模型，通過與深圳市疾控中心、深圳市三院、黑龍江省疾控中心、美國約翰霍普金斯公共衛(wèi)生學(xué)院專家的密切合作，建立精準(zhǔn)度更高、更為個性化的預(yù)測模型，第一時