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成果創(chuàng)新點(diǎn) 首個(gè) CENP-E 馬達(dá)驅(qū)動(dòng)域結(jié)合的有機(jī)小分子化合物 Syntelin，對實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于 制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖藥物。對實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的有較好的 治療作用，可用于制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖藥物。 技術(shù)成熟度 關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)階段 轉(zhuǎn)化計(jì)劃 轉(zhuǎn)讓 所需支持 預(yù)計(jì)所需資金 5000 萬

近年來，濫用抗生素產(chǎn)生的耐藥性問題日益嚴(yán)重，對人類疾病造成了巨大的威脅。尋找新的可替代抗生素的新藥迫在眉睫?？咕模ˋntimicrobial peptides），是生物體經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類具有抗菌活性的小分子多肽，來源廣泛，其分子量小，大約在 3~6 kD 之間，有耐熱、 耐酸性強(qiáng)，水溶性好，快速的殺菌能力等特點(diǎn)（Hancock REW，Scott MG. Proc Natl AcadSci USA，2000，97（16）：8856~ 8861）。抗菌肽的抗菌機(jī)制不同于普通抗生素，抗菌機(jī)制一般包括①

西北地區(qū)的 70%的土地為貧瘠土壤，其中高鹽堿土壤又占了近一半，這導(dǎo)致大多數(shù)植物很難生存，這就進(jìn)一步限制了農(nóng)民的可用耕地面積 （于法穩(wěn)，2001）。因此，選育具有抗鹽特性的作物就變得非常 重要。但是，由于缺乏合理的篩選手段和技術(shù)，且隨機(jī)選育所需的人力物力都十分巨大，目前篩選得到的具有抗鹽特性的作物數(shù)量很少，且抗性不強(qiáng)。 近些年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一些能在高鹽堿土壤上生長的抗鹽脅迫植株，并將該植株中抗鹽脅迫相關(guān)的基因進(jìn)行克隆獲得具有抗鹽脅迫能力的轉(zhuǎn)基因作物

EGFR（表皮生長因子受體）是一種重要的腫瘤靶點(diǎn)，與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。西妥昔單抗作為靶向EGFR的單克隆抗體藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中具有重要地位，其安全性和有效性已在臨床上得到廣泛驗(yàn)證，已從三線治療藥物躍居至一線治療藥物。 然而，在用藥過程中EGFR胞外區(qū)耐藥點(diǎn)突變的產(chǎn)生大大限制了西妥昔單抗的療效，其中一些高頻點(diǎn)突變?nèi)鏢492R、G465R可使西妥昔單抗完全失去結(jié)合EGFR的能力，患者用藥后獲益大打折扣。當(dāng)前臨床上仍缺乏有效的抗體新藥應(yīng)對EGFR胞外區(qū)點(diǎn)突變介導(dǎo)的西妥昔單抗耐藥問題。 因此，探索高效率的抗體藥物開發(fā)策略用于開發(fā)能夠有效逆轉(zhuǎn)EGFR胞外區(qū)點(diǎn)突變耐藥的抗體新藥，并應(yīng)對臨床上越發(fā)頻現(xiàn)的因靶標(biāo)受體發(fā)生點(diǎn)突變而導(dǎo)致的耐藥是迫切需要解決的臨床問題。 研究團(tuán)隊(duì)針對行業(yè)痛點(diǎn)開發(fā)了計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的抗體快速定向進(jìn)化技術(shù)，發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗可變區(qū)上的一個(gè)或兩個(gè)點(diǎn)突變即可逆轉(zhuǎn)多種EGFR的獲得性點(diǎn)突變耐藥，西妥昔單抗突變體可完全恢復(fù)對耐藥點(diǎn)突變受體的結(jié)合能力，同時(shí)保留原有抗體的其他生物學(xué)功能（如CDC、ADCC），從而以最小改動(dòng)最大限度保留了抗體突變體的成藥性。該技術(shù)為臨床上獲得性點(diǎn)突變耐藥提供了高效率解決方案，可極大加快抗體新藥研發(fā)進(jìn)程。

光動(dòng)力治療（Photodynamic Therapy, PDT）是近年來興起的一種治療惡性腫瘤新模式，局部病灶選擇性攝取光敏劑并給予適當(dāng)波長的光照，通過光敏劑介導(dǎo)產(chǎn)生自由基導(dǎo)致氧化損傷，引起靶細(xì)胞的凋亡和壞死。

我國湖泊水庫近在近20年來富營養(yǎng)化發(fā)展速度相當(dāng)快，藻類爆發(fā)日趨頻繁，已經(jīng)嚴(yán)重影響到了飲用水水質(zhì)。上海地處平原，河道水流緩慢，近年來日益嚴(yán)重的“黑臭河道”現(xiàn)象也是典型的半封閉性水域的富營養(yǎng)化。曝氣富氧和種植水生植物是修復(fù)富營養(yǎng)化水體的有效技術(shù)，但是常規(guī)大氣泡富氧方式富氧效率低，容易造成底泥擾動(dòng)反而加重水體污染；水生植物在冬季修復(fù)效率低下。前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)微納米氣泡具有比表面積大、上浮速度慢的特點(diǎn)，可以改善下層水體的溶解氧濃度，恢復(fù)好養(yǎng)微生物和浮游動(dòng)物的活力。本課題針對富營養(yǎng)化水體，采用微納米氣泡富氧技術(shù)與水生植物種植技術(shù)相結(jié)合的方式，根據(jù)不同的水質(zhì)條件（水庫、黑臭河道）調(diào)控相應(yīng)的微納米氣泡的應(yīng)用方式及條件，結(jié)合種植適宜的水生植物，促進(jìn)植物根系發(fā)展提高冬季氮磷去除效率，從而實(shí)現(xiàn)水體的高效凈化。通過對修復(fù)過程中的水質(zhì)變化規(guī)律和微生物演替規(guī)律進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，觀察不同微納米氣泡的實(shí)施條件對水生植物的生長和根際微生物變化的影響，探索微生物群落特征與水體修復(fù)效果的映射關(guān)系，用以指導(dǎo)該技術(shù)的推廣和應(yīng)用。 我國湖泊水庫近在近20年來富營養(yǎng)化發(fā)展速度相當(dāng)快，藻類爆發(fā)日趨頻繁，已經(jīng)嚴(yán)重影響到了飲用水水質(zhì)。上海地處平原，河道水流緩慢，近年來“黑臭河道”現(xiàn)象日益嚴(yán)重，黑臭異味的根源是半封閉性水域的富營養(yǎng)化，外源污染物的過量輸入超越了水體的環(huán)境容量。封閉性和半封閉性富營養(yǎng)化問題亟待解決，本項(xiàng)目擬開發(fā)的環(huán)保綠色高效的修復(fù)技術(shù)具有廣闊的市場前景。

1、技術(shù)分析（創(chuàng)新性、先進(jìn)性、獨(dú)占性） 炎癥性腸病是一種慢性且易復(fù)發(fā)的自身免疫性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC）和克羅恩病（crohn's disease, CD）兩種疾病類型。過去一直認(rèn)為IBD是“西方疾病”，主要集中在歐洲、北美和新西蘭等發(fā)達(dá)國家，而近年來隨著工業(yè)的發(fā)展，亞洲國家的IBD發(fā)病率急劇上升，目前，IBD已發(fā)展成為全球性的疾病。IBD臨床表現(xiàn)為腹瀉、便血、體重降低等癥狀，UC主要影響結(jié)腸黏膜，引起血便，CD可在整個(gè)胃腸道呈節(jié)段性分布，引起瘺管，由于IBD反復(fù)發(fā)作，病程較長，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。目前，IBD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明宿主腸道的共生微生物失調(diào)引發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)紊亂進(jìn)而導(dǎo)致遺傳易感宿主出現(xiàn)腸道炎癥。目前IBD的治療方法主要為藥物治療，容易引起機(jī)體代謝紊亂或產(chǎn)生特異性不良反應(yīng)等毒副作用，不適合長期使用，因此，尋找安全、有效緩解IBD的方法至關(guān)重要。 色氨酸作為必需氨基酸，在人體內(nèi)不能合成，需從飲食中獲取，很多研究發(fā)現(xiàn)色氨酸在維持腸道微生物和腸粘膜免疫之間的平衡發(fā)揮重要的作用。最新的研究表明色氨酸調(diào)節(jié)腸道免疫的本質(zhì)并不是色氨酸本身，而是在腸道微生物的作用下，色氨酸分解為吲哚及吲哚酸衍生物，其中吲哚-3-乙酸（Indole-3-acetic acid，IAA）作為芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）的高親和配體，可激活免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腸上皮屏障，以及腸道激素的分泌，從而發(fā)揮抗炎、抗氧化或抗毒性作用[7, 8]。但腸道微生物利用色氨酸的能力有限，本研究以乳酸菌作為實(shí)驗(yàn)對象，篩選出一株能夠高降解色氨酸的乳酸菌，以期開發(fā)出高效、安全的緩解結(jié)腸炎的天然藥物。 乳酸菌是益生菌的主要來源，主要從酸奶、泡菜等發(fā)酵食品中分離得來。乳酸菌除廣泛應(yīng)用于食品中外，已被證明可有效預(yù)防或治療各種疾病，例如免疫調(diào)節(jié)、降膽固醇、抗腫瘤等益生功能。乳酸菌可通過黏附定植到腸道，調(diào)整腸道微生物結(jié)構(gòu)，激活機(jī)體免疫，從而發(fā)揮出相應(yīng)的益生功能。大量體內(nèi)、體外及臨床研究證實(shí)不同種屬乳酸菌具有緩解腸道炎癥的功能，但乳酸菌與色氨酸對結(jié)腸炎的預(yù)防作用報(bào)道較少。 本項(xiàng)目創(chuàng)新地研究植物乳桿菌KLDS1.0386與色氨酸混合物在制備預(yù)防結(jié)腸炎的藥物中的的作用及應(yīng)用，目前國內(nèi)外尚無相關(guān)研究及技術(shù)。本項(xiàng)目具有良好的先進(jìn)性和獨(dú)占性。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證紅樹植物在全球氣候變化下是否足夠強(qiáng)健，研究人員對現(xiàn)存紅樹物種的歷史群體大小動(dòng)態(tài)變化分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)紅樹物種在海平面快速變化時(shí)期發(fā)生了種群規(guī)模急劇減少和破碎分化。

具有新穎的結(jié)構(gòu)，可上調(diào)脂代謝相關(guān)蛋白ABCA1，是PDE5的強(qiáng)效抑制劑，具有開發(fā)成為抗心血管疾病如 本技術(shù)成果是以人類NF-κB DNA結(jié)合位點(diǎn)為藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，通過計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選獲得一系列 肺動(dòng)脈高壓，以及男性性功能障礙的治療藥物的潛力。 可能具有人類NF-κB抑制活性的化合物。在細(xì)胞水平對篩選獲得的化合物進(jìn)行抗HBV復(fù)制抑制實(shí)驗(yàn)， 發(fā)現(xiàn)其中一類高治療指數(shù)的新型呋喃香豆素類化合物可以有效抑制HBV DNA復(fù)制，減少HBV表面抗原 （HBsAg）、HBV e抗原（HBeAg）分泌。此類呋喃香豆素類化合物可用于治療HBV感染引起的肝炎，有 望進(jìn)一步開發(fā)為一種抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物。FDA批準(zhǔn)上市的5個(gè)抗HBV NAs藥物，均已出現(xiàn)耐藥病 毒株，且出現(xiàn)交叉耐藥現(xiàn)象。