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中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部周叢照教授課題組，從巢湖成功分離五株侵染偽魚腥藻Chao1806的噬藻體Pam1~Pam5。

項(xiàng)目簡(jiǎn)介研發(fā)背景：抗凝血藥物的臨床應(yīng)用極為廣泛，在骨科手術(shù)，心臟手術(shù)，抗腦卒中等方面具有數(shù)十年的使用歷史。肝素類藥物，包括目前大范圍應(yīng)用的低分子肝素與合成肝素等是針對(duì)諸多臨床適應(yīng)癥不可替代的抗凝血藥物。作為肝素結(jié)構(gòu)上的類似物，巖藻糖基化硫酸軟骨素(FuCS)是近年來被重點(diǎn)關(guān)注的具有抗凝血活性的新結(jié)構(gòu)分子。其可從天然海參中提取得到，深入的天然產(chǎn)物化學(xué)研究表明 FuCS 九糖片段具有與市售低分子量肝素相當(dāng)?shù)目鼓钚裕乙延^測(cè)到此類結(jié)構(gòu)多糖的口服抗凝活性。繼續(xù)研究這一新結(jié)構(gòu)多糖的抗凝活性機(jī)制并對(duì)相關(guān)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化是開發(fā)新一代類肝素抗凝藥物的必要舉措。前景預(yù)測(cè)：肝素的抗凝活性極為出色，目前每年的全球銷售額可達(dá)數(shù)十億美元并繼續(xù)保持著較高的增長(zhǎng)率。但由于其口服無活性的性質(zhì)，使得相關(guān)臨床應(yīng)用僅局限于醫(yī)院等專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。另一方面，肝素的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)是限制肝素大范圍應(yīng)用的另一問題。我們所研究的 FuCS 九糖是肝素寡糖的結(jié)構(gòu)類似物，同屬于糖胺聚糖家族，但由于 FuCS 獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使得其具有口服抗凝活性，且藥理活性機(jī)制表明其可選擇性激活內(nèi)源性凝血通路，因而在出血傾向方面相比肝素具有更高的安全性。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種可以簡(jiǎn)便合成 FuCS 九糖的化學(xué)合成工藝。這一工藝的實(shí)現(xiàn)可以提高 FuCS 的可獲得性，降低目標(biāo)藥物的獲取難度，并且保障其后續(xù)開發(fā)中的質(zhì)控水平。該工藝是支撐目前 FuCS 分子庫建立、后期藥物篩選與中式放大的最優(yōu)合成路線，應(yīng)用前景廣闊項(xiàng)目團(tuán)隊(duì) 團(tuán)隊(duì)由藥學(xué)院李中軍教授領(lǐng)導(dǎo)。李教授是北京大學(xué)天然藥物與仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)委員會(huì)成員，北京大學(xué)藥學(xué)院學(xué)術(shù)委員會(huì)成員，其在糖類藥物的基礎(chǔ)研究與技術(shù)開發(fā)方面具有 30 年的實(shí)操經(jīng)驗(yàn)。獲得包括施維雅科學(xué)獎(jiǎng)在內(nèi)的眾多學(xué)術(shù)榮譽(yù)，發(fā)表超過 150 篇 SCI 論文，擁有超過 20 項(xiàng)授權(quán)發(fā)明專利。團(tuán)隊(duì)成員包括 3 名副教授，1 名講師，5 名博士研究生及 10 名碩士研究生。李教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)與國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的疫苗生產(chǎn)企業(yè)康希諾生物股份公司保持密切的合作關(guān)系；李教授本人曾長(zhǎng)期擔(dān)任上市公司——深圳信立泰股份公司的獨(dú)立董事；李教授曾開發(fā)一條紅景天苷的合成工藝并成功實(shí)現(xiàn)了技術(shù)轉(zhuǎn)讓。李教授在國(guó)內(nèi)糖化學(xué)與糖類藥物領(lǐng)域積累了深厚的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，擁有廣泛的人際關(guān)系。應(yīng)用范圍 臨床抗凝血用，包括手術(shù)抗凝血，居家日常抗凝血使用等。項(xiàng)目階段 候選藥物（細(xì)胞水平研究階段）。知識(shí)產(chǎn)權(quán) 已申報(bào)兩項(xiàng)中國(guó)發(fā)明專利：  1、 巖藻糖基化硫酸軟骨素寡糖及其制備方法、組合物和用途，申請(qǐng)?zhí)枺?018107787336  2、 巖藻糖基化硫酸軟骨素寡糖糖簇及其制備方法，申請(qǐng)?zhí)?2017103131376合作方式 技術(shù)入股、技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

研發(fā)背景：抗凝血藥物的臨床應(yīng)用極為廣泛，在骨科手術(shù)，心臟手術(shù)，抗腦卒中等方面具有數(shù)十年的使用歷史。肝素類藥物，包括目前大范圍應(yīng)用的低分子肝素與合成肝素等是針對(duì)諸多臨床適應(yīng)癥不可替代的抗凝血藥物。作為肝素結(jié)構(gòu)上的類似物，巖藻糖基化硫酸軟骨素(FuCS)是近年來被重點(diǎn)關(guān)注的具有抗凝血活性的新結(jié)構(gòu)分子。其可從天然海參中提取得到，深入的天然產(chǎn)物化學(xué)研究表明FuCS九糖片段具有與市售低分子量肝素相當(dāng)?shù)目鼓钚裕乙延^測(cè)到此類結(jié)構(gòu)多糖的口服抗凝活性。繼續(xù)研究這一新結(jié)構(gòu)多糖的抗凝活性機(jī)制并對(duì)相關(guān)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化是開發(fā)新一代類肝素抗凝藥物的必要舉措。 前景預(yù)測(cè)：肝素的抗凝活性極為出色，目前每年的全球銷售額可達(dá)數(shù)十億美元并繼續(xù)保持著較高的增長(zhǎng)率。但由于其口服無活性的性質(zhì)，使得相關(guān)臨床應(yīng)用僅局限于醫(yī)院等專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。另一方面，肝素的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)是限制肝素大范圍應(yīng)用的另一問題。我們所研究的FuCS九糖是肝素寡糖的結(jié)構(gòu)類似物，同屬于糖胺聚糖家族，但由于FuCS獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使得其具有口服抗凝活性，且藥理活性機(jī)制表明其可選擇性激活內(nèi)源性凝血通路，因而在出血傾向方面相比肝素具有更高的安全性。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種可以簡(jiǎn)便合成FuCS九糖的化學(xué)合成工藝。這一工藝的實(shí)現(xiàn)可以提高FuCS的可獲得性，降低目標(biāo)藥物的獲取難度，并且保障其后續(xù)開發(fā)中的質(zhì)控水平。該工藝是支撐目前FuCS分子庫建立、后期藥物篩選與中式放大的最優(yōu)合成路線，應(yīng)用前景廣闊。

本項(xiàng)目開發(fā)了一種全新概念的納米陶瓷制備新工藝新技術(shù)。它采用天然礦物和工業(yè)廢渣來取代高溫?zé)Y(jié)法中昂貴的納米陶瓷粉末，使制備成本大幅降低。用高溫溶膠－凝膠工藝從根本上解決了材料組成的不均勻性和殘留氣孔等問題，同時(shí)具有生產(chǎn)周期短、效率高、能耗低、制品的均勻性和可靠性好等優(yōu)點(diǎn)。開發(fā)的原位受控晶化技術(shù)不僅使材料的晶粒尺寸控制在納米級(jí)，而且還可對(duì)晶相數(shù)量和結(jié)晶形狀進(jìn)行有效控制，可獲得具有球狀或針狀晶體的納米微晶陶瓷。

本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及制備人造微環(huán)境的方法及其應(yīng)用。再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展為應(yīng)對(duì)藥物治療難于見效的復(fù)雜重大疾病帶來了新的希望，逐漸成為臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向，有望成為繼藥物和器械治療之后下一個(gè)醫(yī)療健康行業(yè)的支柱產(chǎn)業(yè)。目前，再生醫(yī)學(xué)已在臨床成功地用于皮膚再生，關(guān)節(jié)軟骨重建，肌腱、脊髓損傷修復(fù)，免疫系統(tǒng)功能重建等，并在治療疑難病癥(如遺傳性疾病和心血管類疾病)和各類器官組織(如神經(jīng)、肝臟、心臟、胰腺等)修復(fù)和再生的動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中顯示出良好效果。/line再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，構(gòu)建人體復(fù)雜器官的結(jié)構(gòu)與功能替代物、解決人體器官移植的來源問題、或以組織工程手段修復(fù)受損組織器官是人們最早也是最終的夢(mèng)想。在器官的修復(fù)與移植來源供不應(yīng)求的今天，人工器官替代物有著臨床應(yīng)用的巨大需求，而已經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)行臨床治療的人工替代物的種類還十分有限，主要集中在皮膚、角膜、軟骨等結(jié)構(gòu)與功能還較為簡(jiǎn)單的器官上，其構(gòu)建的基本思路可大致分為兩種：人工合成替代材料與天然組織的脫細(xì)胞化基質(zhì)材料。/line然而，目前人工合成替代材料與天然組織的脫細(xì)胞化基質(zhì)材料仍有待改進(jìn)。/line根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述固相載體

研發(fā)生產(chǎn)的半球諧振微陀螺、圓盤多環(huán)微陀螺等10多款高性能、小尺寸、高可靠性MEMS微慣性傳感器，達(dá)到慣性級(jí)，在微小衛(wèi)星、微航天器等場(chǎng)合極具應(yīng)用潛力。與傳統(tǒng)的微陀螺相比，該陀螺無運(yùn)動(dòng)部件，抗沖擊性更好；同時(shí)該陀螺可以采用角速度檢測(cè)和角速度積分檢測(cè)兩種工作模式，極大的提升了其應(yīng)用場(chǎng)合與范圍。

左圖：表面二次諧波效應(yīng)示意圖；右圖：光學(xué)微腔增強(qiáng)表面非線性效應(yīng)。 二階非線性光學(xué)效應(yīng)是現(xiàn)代光學(xué)研究與應(yīng)用中最基本、最重要的非線性光學(xué)過程之一，被廣泛地用于實(shí)現(xiàn)頻率轉(zhuǎn)換、光學(xué)調(diào)制和量子光源等。由于結(jié)構(gòu)反演對(duì)稱性的限制，常用的硅基光子學(xué)材料往往不具備二階非線性電偶極響應(yīng)。借助材料的表面或界面，這種反演對(duì)稱性可以被打破，進(jìn)而誘導(dǎo)出二階非線性光學(xué)響應(yīng)。然而，傳統(tǒng)的表/界面非線性光學(xué)研究存在兩個(gè)重要挑戰(zhàn)：一是非線性轉(zhuǎn)換效率極低，即使在高強(qiáng)度的脈沖光激發(fā)下也僅能產(chǎn)生極少量的二階非線性光子；二是體相電四極響應(yīng)嚴(yán)重地干擾表面對(duì)稱性破缺誘導(dǎo)的非線性信號(hào)分析。 該項(xiàng)工作中，北京大學(xué)課題組利用超高品質(zhì)因子回音壁光學(xué)微腔極大增強(qiáng)光與物質(zhì)相互作用的優(yōu)勢(shì)，在二氧化硅微球腔中獲得了高亮度的二次諧波和二次和頻信號(hào)。為了充分發(fā)揮微腔“雙增強(qiáng)”效應(yīng)，研究人員發(fā)展了一種動(dòng)態(tài)相位匹配方法，利用光學(xué)微腔中熱效應(yīng)和光學(xué)克爾效應(yīng)的相位調(diào)制，高效地實(shí)現(xiàn)了基波和諧波信號(hào)同時(shí)與微腔模式共振。實(shí)驗(yàn)上獲得的二次諧波轉(zhuǎn)換效率達(dá)0.049% W-1，相比傳統(tǒng)表面非線性光學(xué)，該效率增強(qiáng)了14個(gè)數(shù)量級(jí)。左圖：實(shí)驗(yàn)獲得的激發(fā)光和二次諧波光譜圖；右圖：動(dòng)態(tài)相位匹配過程二次諧波功率變化。 研究人員進(jìn)一步通過對(duì)基波偏振和二次諧波模式場(chǎng)分布的測(cè)量分析，成功提取得到只有表面對(duì)稱性破缺誘導(dǎo)的非線性信號(hào)，排除了體相電四極響應(yīng)的干擾。這種表面對(duì)稱性破缺誘導(dǎo)的非線性信號(hào)有望作為一種超高靈敏度的無標(biāo)記“探針”，用來檢測(cè)和研究材料表面分子的結(jié)構(gòu)、排布、吸收等物理與化學(xué)性質(zhì)，為表面科學(xué)研究與應(yīng)用提供了一個(gè)全新的物理平臺(tái)；同時(shí)，該項(xiàng)研究發(fā)展的動(dòng)態(tài)相位匹配機(jī)制具有普適性，可進(jìn)一步推廣到不同材料、不同形狀的光學(xué)諧振腔中，有望在非線性集成光子學(xué)中發(fā)揮重要作用。

本項(xiàng)目開發(fā)了一種全新概念的納米陶瓷制備新工藝新技術(shù)。它采用天然礦物和工業(yè)廢渣來取代高溫?zé)Y(jié)法中昂貴的納米陶瓷粉末，使制備成本大幅降低。用高溫溶膠－凝膠工藝從根本上解決了材料組成的不均勻性和殘留氣孔等問題，同時(shí)具有生產(chǎn)周期短、效率高、能耗低、制品的均勻性和可靠性好等優(yōu)點(diǎn)。開發(fā)的原位受控晶化技術(shù)不僅使材料的晶粒尺寸控制在納米級(jí)，而且還可對(duì)晶相數(shù)量和結(jié)晶形狀進(jìn)行有效控制，可獲得具有球狀或針狀晶體的納米微晶陶瓷。

目前啶蟲脒常用劑型是乳油和可濕性粉劑，3%啶蟲脒微乳劑克服了乳油和可濕性粉劑各自存在的缺點(diǎn)，具有微乳劑的一系列特點(diǎn)，節(jié)省溶劑、降低生產(chǎn)成本、加工方便，是一種新型制劑品種，（2001年底前）國(guó)內(nèi)外尚未見報(bào)道。啶蟲脒原藥的合成技術(shù)近1~2年國(guó)外知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)期將到，該微乳劑和水乳劑品種很快即可推出。