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01. 成果簡(jiǎn)介 中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）是2012年在中東地區(qū)首先發(fā)現(xiàn)的一種新型冠狀病毒，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）同屬于β冠狀病毒，能夠引發(fā)嚴(yán)重的人類呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計(jì)表明，MERS-CoV已造成全球27個(gè)國(guó)家2428例感染，致死率高達(dá)35%。 MERS-CoV表面刺突蛋白（Spike）蛋白是病毒顆粒與細(xì)胞受體二肽基肽酶4（DPP4）作用的關(guān)鍵蛋白，也是MERS-CoV疫苗與保護(hù)性單克隆抗體研究的熱門靶點(diǎn)。本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在靶向刺突蛋白的高活性中和抗體篩選、鑒定、分子結(jié)構(gòu)研究中取得了一系列突破。本團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首批報(bào)道了兩株人源MERS-CoV中和抗體MERS-4與MERS-27，它們均能高效抑制假病毒與活病毒對(duì)體外培養(yǎng)細(xì)胞的侵染，在動(dòng)物模型中也顯示了很好的保護(hù)作用。該團(tuán)隊(duì)還綜合運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)以及病毒學(xué)研究方法闡明了這兩株抗體識(shí)別Spike受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）的不同位點(diǎn)，并阻斷Spike與受體DPP4的結(jié)合。 本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)還利用一種稀有黑猩猩腺病毒AdC68為載體，搭載MERS-CoV表面全長(zhǎng)的Spike蛋白，在轉(zhuǎn)基因小鼠（hDPP4-KI）模型中，一次滴鼻免疫即可誘導(dǎo)產(chǎn)生長(zhǎng)期保護(hù)性免疫反應(yīng)，并完全預(yù)防小鼠感染或降低感染后的疾病進(jìn)展速度。解決了目前研發(fā)的MERS-CoV疫苗大多需要進(jìn)行多次免疫注射的復(fù)雜程序問(wèn)題。進(jìn)一步的抗體分析表明，免疫動(dòng)物血清中含有廣譜高滴度針對(duì)RBD的多克隆和單克隆中和抗體，能夠有效阻斷病毒與受體DPP4的結(jié)合，從而解析了其長(zhǎng)期保護(hù)性免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ)和機(jī)制，為疫苗下一階段進(jìn)入大動(dòng)物模型和人體臨床試驗(yàn)做好了準(zhǔn)備。                        MERS-CoV及其相關(guān)中和抗體和疫苗研究時(shí)間軸AdC68-S重組疫苗在hDPP4-KI轉(zhuǎn)基因小鼠模型上的保護(hù)效果02. 應(yīng)用前景 本項(xiàng)成果可應(yīng)用于治療或預(yù)防中東呼吸綜合征冠狀病毒的抗體藥物及疫苗候選物。03. 知識(shí)產(chǎn)權(quán) 本項(xiàng)成果已申請(qǐng)4項(xiàng)發(fā)明專利，其中3項(xiàng)已授權(quán)。04. 團(tuán)隊(duì)介紹 本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)由生命學(xué)院實(shí)驗(yàn)室與醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合組成，兩位實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人分別為清華大學(xué)生命學(xué)院和醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，主要研究方向分別為結(jié)構(gòu)生物學(xué)與病毒學(xué)，已發(fā)表國(guó)內(nèi)外高水平學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，聯(lián)合申請(qǐng)專利4項(xiàng)。05.合作方式 技術(shù)許可。06.聯(lián)系方式 郵箱：zhangxinrui@tsinghua.edu.cn

項(xiàng)目簡(jiǎn)介 目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過(guò)CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。圖1.T化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)   本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見(jiàn)圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無(wú)明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過(guò)抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾?。晃覀兝贸粞踔谱餍∈髿獾栏叻磻?yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見(jiàn)表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見(jiàn)圖2）。  應(yīng)用范圍 流行病學(xué)結(jié)果表明，中國(guó)有大約3000萬(wàn)哮喘病人。其中，兒童哮喘發(fā)病率約1.5%，成人發(fā)病率約1.24%。由于哮喘發(fā)病率不斷地增高，預(yù)計(jì)在未來(lái)15-20年內(nèi)患者總?cè)藬?shù)將增至4億人。T化合物可以有效治療哮喘病人氣道高反應(yīng)癥狀、副作用小，具有良好的藥物開(kāi)發(fā)前景，我國(guó)每年有超過(guò)3000萬(wàn)人出現(xiàn)哮喘發(fā)病，假設(shè)僅僅5%的病人（150萬(wàn)）接受5000元的抗哮喘治療，則年銷售額可望達(dá)到75億元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常對(duì)照組   ＃ P<0.05 vs 模型組項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前階段?；衔锖铣陕肪€合理，產(chǎn)率高。適合產(chǎn)業(yè)化。我們的研究發(fā)現(xiàn)，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通過(guò)抑制CD38酶活性，擴(kuò)張氣管平滑肌對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病之外，還具有抗炎、抗氧化作用，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。   圖2.各組小鼠肺組織病理切片HE染色圖左上，正常對(duì)照組；中上，模型組；右上，陽(yáng)性藥1激素組；左下，陽(yáng)性藥2美普清組；中下，H化合物組；右下，T化合物組知識(shí)產(chǎn)權(quán) 已經(jīng)獲得發(fā)明專利授權(quán)。合作方式 技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過(guò)CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見(jiàn)圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無(wú)明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過(guò)抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾??；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見(jiàn)表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見(jiàn)圖2）。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過(guò)CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無(wú)明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過(guò)抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾??；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕。

【發(fā) 明 人】郭立瑋；楊進(jìn)；卞慧敏；龔婕寧；劉陶世【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種治療呼吸系統(tǒng)病毒感染性疾病的中藥制劑，屬中藥領(lǐng)域。【摘要】本發(fā)明涉及一種治療呼吸系統(tǒng)病毒感染性疾病的中藥制劑，由原料藥金銀花1-12重量份，白僵蠶1-6重量份，蟬蛻1-6重量份，生地1-12重量份，黃芩1-6重量份，黃連1-6重量份，黃柏1-6重量份制成，配伍藥物上可接受的輔料，制成糖漿劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊劑或片劑等各種口服劑型。本中藥運(yùn)用中醫(yī)學(xué)“扶正祛邪”和“養(yǎng)陰托邪”理論組方而成，體現(xiàn)了“祛邪務(wù)早、透邪外解和預(yù)護(hù)其虛”的指導(dǎo)思想；對(duì)人體免疫功能具有明顯調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)淋轉(zhuǎn)，增加抗體，增加淋巴細(xì)胞DNA合成和IL-2的產(chǎn)生，同時(shí)又有類似腎上腺皮質(zhì)繳素的作用，對(duì)許多病毒性疾病初起時(shí)免疫功能抑制的病理有很好的作用。

該儀器對(duì)血氧的監(jiān)測(cè)可以很好地反映組織氧合功能，通過(guò)血氧監(jiān)測(cè)能提高對(duì)臨床麻醉和重危病人呼吸治療的安全性。研究?jī)?nèi)容包括測(cè)量、分析氣道與肺動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)參數(shù)和光學(xué)參數(shù)，模擬氣道與肺動(dòng)脈組織中光子傳輸特性；開(kāi)發(fā)新型經(jīng)氣道導(dǎo)管的光纖式肺動(dòng)脈血氧飽和度檢測(cè)設(shè)備，包括氣管導(dǎo)管內(nèi)用的反射式光纖探頭的設(shè)計(jì)和制作；光源驅(qū)動(dòng)、控制電路的設(shè)計(jì)與制作；反射光信號(hào)采集、處理和信息顯示的電路系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與制作。 該儀器對(duì)肺動(dòng)脈混合靜脈血血氧飽和度監(jiān)測(cè)方法，不但用于監(jiān)測(cè)臨床上的重要指標(biāo)，而且對(duì)病人無(wú)副作用和不增加額外風(fēng)險(xiǎn)，具有實(shí)際的臨床應(yīng)用價(jià)值和廣泛的臨床應(yīng)用前景，經(jīng)濟(jì)前景不可估量。  技術(shù)參數(shù)：  探頭尺寸：Ф5mm×2000mm； 血氧飽和度探測(cè)精度：0.5%； 檢測(cè)模式：連續(xù)； 整機(jī)尺寸：500×400×300mm3。

本發(fā)明公開(kāi)了一種用于消化道內(nèi)窺鏡檢查的膠囊機(jī)器人，包括膠囊外殼、設(shè)置在膠囊外殼內(nèi)部的內(nèi)置永磁體、齒輪傳動(dòng)機(jī)構(gòu)、影像采集單元，以及可伸出膠囊外殼的回轉(zhuǎn)腿；其中內(nèi)置永磁體可在外置永磁體的驅(qū)動(dòng)下旋轉(zhuǎn)；齒輪傳動(dòng)機(jī)構(gòu)的輸入端與內(nèi)置永磁體相連，用于將旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)換為繞著膠囊機(jī)器人主軸線的回轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，其輸出端與回轉(zhuǎn)腿構(gòu)成移動(dòng)副，用于驅(qū)動(dòng)回轉(zhuǎn)腿以改變其伸出膠囊外殼的長(zhǎng)度；影像采集單元用于拍攝被檢部位，并將所拍攝的影像發(fā)送至影像接收處理裝置，由此執(zhí)行內(nèi)窺鏡檢查過(guò)程。本發(fā)明還公開(kāi)了相應(yīng)的運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)。通過(guò)本發(fā)明，能夠靈活執(zhí)

簡(jiǎn)單介紹： 大小鼠轉(zhuǎn)棒測(cè)試儀是大小鼠通用的一種測(cè)試動(dòng)物協(xié)調(diào)平衡能力的專用設(shè)備，能對(duì)于**影響動(dòng)物行動(dòng)障礙的作用做出客觀的評(píng)價(jià)，對(duì)于相關(guān)**篩選有著重要的使用價(jià)值，它具有上乘的實(shí)驗(yàn)性和可靠性。儀器由兩部分組成：動(dòng)物轉(zhuǎn)棒運(yùn)動(dòng)箱（8個(gè)通道）和操縱控制箱（液晶顯示觸摸屏操作），儀器采用了通軸穿插式更換大小鼠轉(zhuǎn)輪，踏板式光電系統(tǒng)記錄動(dòng)物跌落數(shù)據(jù)，可拆卸的不銹鋼踏板和硅膠轉(zhuǎn)輪清洗更加方便。儀器設(shè)置參數(shù)齊全，打印數(shù)據(jù)項(xiàng)目完整，可與PC機(jī)聯(lián)機(jī)，8通道大小鼠通用型轉(zhuǎn)棒測(cè)試儀操作方便數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，設(shè)計(jì)合理，得到了試用單位的一致好評(píng)。 詳情介紹： 1、通軸式更換大小轉(zhuǎn)輪，大小鼠通用8個(gè)通道2.大鼠轉(zhuǎn)輪直徑 85mm  硅膠材質(zhì)3、小鼠轉(zhuǎn)輪直徑 35mm  硅膠材質(zhì)4、踏板式光電跌落系統(tǒng)5、液晶顯示6、觸摸屏操作7、熱敏打印測(cè)試參數(shù)和結(jié)果8、可聯(lián)PC機(jī)（導(dǎo)出數(shù)據(jù)）9、設(shè)置項(xiàng) 8項(xiàng)10、啟動(dòng)轉(zhuǎn)速：  1—50轉(zhuǎn)11、加速時(shí)間：  0—59分鐘12、終止轉(zhuǎn)速：  1—50轉(zhuǎn)13、測(cè)試限時(shí)：  5—1200分鐘14.測(cè)試通道數(shù)：1—8通道15、觸摸提示音：  開(kāi)啟、 關(guān)閉16、自動(dòng)打印：  開(kāi)啟 、關(guān)閉17、系統(tǒng)時(shí)鐘：  年、月、日、分、秒，連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)10年18、操作項(xiàng)  2項(xiàng)19、瀏覽記錄（手動(dòng)選組打印）20、除記錄21、打印記錄項(xiàng)  8項(xiàng)測(cè)試時(shí)間：          終止轉(zhuǎn)速：轉(zhuǎn)棒運(yùn)行時(shí)間：      加速時(shí)間：?jiǎn)?dòng)轉(zhuǎn)速：          通道：       落棒時(shí)間：          落棒時(shí)轉(zhuǎn)速：22、電源：        220V ±15V  50W23、控制箱尺寸：    180*280*125mm24、運(yùn)動(dòng)箱尺寸：  725*300*500mm25重量： 主機(jī)  2kg   運(yùn)動(dòng)箱  26kg    

揭示了呼吸道上皮NLRP3炎癥小體可介導(dǎo)鼻病毒引起的上皮細(xì)胞IL-1b的釋放、細(xì)胞焦亡和粘液產(chǎn)生，以上細(xì)胞免疫反應(yīng)和功能的改變是鼻病毒誘導(dǎo)氣道黏膜重塑的重要機(jī)制。?該研究利用人原代鼻上皮細(xì)胞3D培養(yǎng)模型模擬呼吸道上皮的功能和特性，確定鼻病毒所誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫和功能改變依賴于DDX33/DDX58–NLRP3–caspase-1–GSDMD 信號(hào)軸；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)鼻病毒感染的患者鼻黏膜上皮更容易出現(xiàn)杯狀細(xì)胞增生的病理改變，且粘液增多的上皮中NLRP3和IL-1b表達(dá)水平較正常上皮或單純基細(xì)胞增生的上皮有顯著升高。       該研究揭示了NLRP3炎癥小體在鼻病毒引起的呼吸道上皮細(xì)胞免疫和功能改變中的關(guān)鍵作用，證明了呼吸道上皮炎癥小體在調(diào)控黏膜（宿主）- 病原體相互作用的新機(jī)制，為NLRP3炎癥小體作為控制氣道慢性炎癥的干預(yù)靶點(diǎn)提供了理論基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化意義。