發(fā)現(xiàn)治療新冠肺炎藥物靶點(diǎn)的研究
浙江工業(yè)大學(xué)張文教授團(tuán)隊(duì)正攻關(guān)浙江省科技廳關(guān)于2019-nCoV應(yīng)急科研項(xiàng)目,與浙江省疾病預(yù)防控制中心合作,幫助解決目前針對(duì)新冠肺炎無(wú)特效藥的臨床問(wèn)題。張文教授團(tuán)隊(duì)自2014年H7N9禽流感疫情發(fā)生以來(lái),就開始研究流感和冠狀病毒致病機(jī)制,以及針對(duì)病毒的靶向藥物開發(fā)。 張文團(tuán)隊(duì)早在2014年開始,就陸續(xù)開展針對(duì)SARS-CoV、MERS-CoV、塞卡、埃博拉(CoV)冠狀病毒,以及H7N9甲型流感病毒、某些H1N1亞型甲型流感病毒的抗病毒藥物研發(fā)。他們發(fā)現(xiàn),在這些病毒入侵的宿主細(xì)胞,有種絲氨酸蛋白酶TMPRSS2(Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶(TTSP)),它可能就是我們要找的“魔術(shù)剪刀”,換個(gè)角度來(lái)說(shuō),也就是一個(gè)極佳的抗病毒藥物靶點(diǎn)。2017年,張文團(tuán)隊(duì)在公開發(fā)表的文獻(xiàn)(Biochimie, 2017, 142, 1-10)中,對(duì)冠狀病毒侵入宿主細(xì)胞進(jìn)行病毒復(fù)制的過(guò)程進(jìn)行了詳細(xì)闡述。 SARS-CoV冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞可能通過(guò)的兩個(gè)途徑:途徑1,冠狀病毒與宿主細(xì)胞受體(對(duì)2019-nCoV的受體是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II,ACE2)結(jié)合,以內(nèi)吞的形式進(jìn)入宿主細(xì)胞,形成胞內(nèi)體,在這過(guò)程中刺突蛋白被組織蛋白酶活化。由于胞內(nèi)體pH值下降致使病毒包膜與胞體內(nèi)膜的融合,并將病毒遺傳基因RNA釋放到胞漿中,然后進(jìn)行RNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。新的病毒RNA被轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體中間部位組裝的地方。在這里由宿主細(xì)胞合成的無(wú)活性的刺突糖蛋白(spike protein)必須由絲氨酸蛋白酶TMPRSS2剪切為有活性的片段,包裝在病毒上。然后,RNA和結(jié)構(gòu)蛋白組裝并發(fā)芽成囊泡;囊泡被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面并在TMPRSS2幫助下釋放。途徑2,刺突糖蛋白(spike protein)可以在細(xì)胞表面在TMPRSS2幫助下被激活,導(dǎo)致病毒膜與宿主細(xì)胞質(zhì)膜融合。TMPRSS2在高爾基體或質(zhì)膜上,無(wú)論是在病毒組裝過(guò)程中還是在附著和釋放過(guò)程中,都發(fā)生了對(duì)刺突糖蛋白的剪切,這也確保了新病毒的活性。TMPRSS2激活SARS-CoV會(huì)干擾干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白(IFITMs)對(duì)SARS-CoVS的抑制作用,IFITMs是一類干擾素誘導(dǎo)的宿主細(xì)胞蛋白,可抑制幾種包膜病毒進(jìn)入。 所獲得的證據(jù)表明,TMPRSS2在SARS-CoV感染中發(fā)揮著重要作用。團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)TMPRSS2基因組里有一段序列能特異性地與團(tuán)隊(duì)優(yōu)選的合成小分子先導(dǎo)化合物作用,下調(diào)TMPRSS2基因表達(dá),從而在宿主細(xì)胞中能抑制病毒復(fù)制、增殖。圖2為團(tuán)隊(duì)篩選的部分小分子化合物。團(tuán)隊(duì)正加快新冠肺炎防治藥物科研攻關(guān)的研究進(jìn)程,爭(zhēng)取在2020年3月-12月在新結(jié)構(gòu)分子和老藥篩選方面有階段性實(shí)質(zhì)成果,為疫情防控阻擊戰(zhàn)貢獻(xiàn)工大力量。
浙江工業(yè)大學(xué)
2021-04-10