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研發(fā)階段/n本成果所制備的金霉素抗體對金霉素具有很高的特異性，可對動物源食品中金霉素的殘留量進行專一檢測和判定。樣品處理不需要過柱凈化，處理步驟簡單、實用，特別適合基層檢驗檢疫單位使用。樣品處理較現(xiàn)有儀器簡單、靈敏、省時。本成果經過靈敏度、精密度、特異性等質控項目測定各項指標達到國家相關技術要求。技術水平：專利技術（國家發(fā)明專利授權號：ZL2005100863473）應用前景：本成果用于對金霉素殘留的檢測具有良好的應用前景，可以在較短時間內檢測大量樣品，排除大量陰性樣品，同時樣品處理既簡單、省時、省

4月22日，饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（ cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（ statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節(jié)導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

中試階段/n該項目縮短了檢測時間，降低了檢測成本，同時具有檢測靈敏度高、精密度好、準確性好的特點。

本發(fā)明屬于農產品加工及副產品綜合利用技術領域。本發(fā)明對大豆乳清蛋白 廢水綜合利用，原料無需干燥，設備要求低，操作簡單，無環(huán)境污染。且 Kunitz型胰蛋白酶抑制劑回收率高，純度高，蛋白活性高。 低濃度的胰蛋白酶抑制劑是廣譜抗致癌因子，能預防結腸癌、肝癌、口腔癌、肺癌等多種癌癥的發(fā)生，還有降低膽固醇水平的作用；能增強胰臟生長和增加胰消化酶的活性，且對動物內皮細胞生長因子具有活化作用；能控制腎小球腎炎或腎盂腎炎的一些炎癥發(fā)展過程。此外，微量胰蛋白酶抑制劑對于糖尿病治療，調節(jié)胰島素失調有一定效果。醫(yī)藥上提取胰蛋白酶抑制劑(抑肽酶) 治療急性胰腺炎

4月22日，清華大學藥學院饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節(jié)導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

緩控釋技術和生物酶技術研發(fā)人員，理論與實踐二者兼而有之

11月4日，天津大學生命科學學院王濤課題組在Journal of Virology在線發(fā)表了最新研究成果，論文題目為“Enterovirus D68 Protease 2AproTargets TRAF3 to Subvert Host Innate Immune Responses”。 腸道病毒EV-D68（Enterovirus D68）可引起典型上呼吸道感染癥狀，同時還會誘發(fā)中樞神經系統(tǒng)疾病，如急性弛緩性麻痹和急性無力脊髓炎等。近年來，我國對EV-D68的檢出率逐漸升高，存在大規(guī)模暴發(fā)的風險。腸道病毒的非結構蛋白2A蛋白酶（2Apro）是協(xié)助病毒逃避宿主天然免疫的關鍵蛋白。 王濤團隊發(fā)現(xiàn)在感染EV-D68后，2Apro可顯著抑制SEV誘導的Ⅰ型干擾素反應。進一步研究發(fā)現(xiàn)，2Apro能夠分別在HeLa和HEK293T細胞中切割TRAF3的C端區(qū)域，切割后得到的條帶大小為40 kDa左右。同時，2Apro中第107位氨基酸的半胱氨酸被丙氨酸取代后，喪失對TRAF3的切割活性，而TRAF3中第462位氨基酸甘氨酸突變?yōu)楸彼釙r，表現(xiàn)出對2Apro切割的抗性。 本研究發(fā)現(xiàn)了EV-D68的2Apro能夠切割宿主天然免疫通路中的TRAF3蛋白，從而破壞宿主的先天免疫應答，并對2Apro和TRAF3切割的具體位點和機制做了詳細報道。

項目成果/簡介:11月4日，天津大學生命科學學院王濤課題組在Journal of Virology在線發(fā)表了最新研究成果，論文題目為“Enterovirus D68 Protease 2AproTargets TRAF3 to Subvert Host Innate Immune Responses”。 腸道病毒EV-D68（Enterovirus D68）可引起典型上呼吸道感染癥狀，同時還會誘發(fā)中樞神經系統(tǒng)疾病，如急性弛緩性麻痹和急性無力脊髓炎等。近年來，我國對EV-D68的檢出率逐漸升高，存在大規(guī)模暴發(fā)的風險。腸道病毒的非結構蛋白2A蛋白酶（2Apro）是協(xié)助病毒逃避宿主天然免疫的關鍵蛋白。 王濤團隊發(fā)現(xiàn)在感染EV-D68后，2Apro可顯著抑制SEV誘導的Ⅰ型干擾素反應。進一步研究發(fā)現(xiàn)，2Apro能夠分別在HeLa和HEK293T細胞中切割TRAF3的C端區(qū)域，切割后得到的條帶大小為40 kDa左右。同時，2Apro中第107位氨基酸的半胱氨酸被丙氨酸取代后，喪失對TRAF3的切割活性，而TRAF3中第462位氨基酸甘氨酸突變?yōu)楸彼釙r，表現(xiàn)出對2Apro切割的抗性。 本研究發(fā)現(xiàn)了EV-D68的2Apro能夠切割宿主天然免疫通路中的TRAF3蛋白，從而破壞宿主的先天免疫應答，并對2Apro和TRAF3切割的具體位點和機制做了詳細報道。

"流行性感冒是由流感病毒引起的一種全球性的感染性疾病，嚴重影響著人類的正常生活，其預防與治 療的主要手段是使用神經氨酸酶抑制劑藥物。流感病毒不斷變異，需要不斷開發(fā)新型流感病毒神經氨酸酶 抑制劑。本研究在前期工作的基礎上，設計合成了一類環(huán)己烯新化合物，合成方法上有創(chuàng)新，

蛋白酶體是細胞中用來調控特定蛋白質的濃度和清除錯誤折疊蛋白質的主要機制的核心組成部分，是細胞中最普遍的不可或缺的大型全酶超分子復合機器之一，也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最大的蛋白降解機器。人源蛋白酶體全酶包含至少64個亞基，由蓋子 (Lid)和基座(Base)亞復合體組成的調控顆粒RP(Regulatory Particle)所激活。2016年，該課題組與其合作者在《美國科學院院刊》報道了人源蛋白酶體的基態(tài)近原子分辨的冷凍電鏡結構，以及三個亞納米分辨的RP-CP亞復合體亞穩(wěn)或過渡態(tài)的共存結構，并首次發(fā)現(xiàn)其中一個亞穩(wěn)態(tài)構象的CP的底物轉運通道處于開放狀態(tài)（見PNAS 2016, 113: 12991-12996）。這一發(fā)現(xiàn)被德國馬普所Baumeister課題組及其合作者在2017年的一篇《美國科學院院刊》論文中通過酵母蛋白酶體全酶的冷凍電鏡亞納米精度分析進一步證實、引用和比較（見PNAS 2017, 114, 1305-1310）。然而，在這些工作中，CP開放態(tài)的全酶結構離近原子分辨還有較大距離，未能充分揭示人源蛋白酶體全酶的激活后的運動行為。毛有東、歐陽頎課題組及其合作者在前期工作的基礎上，利用他們自主開發(fā)的基于統(tǒng)計流行算法的高性能計算軟件ROME（見PLoS ONE 2017, 12:e0182130）與優(yōu)化的冷凍電鏡處理方法，對ATP-γS結合狀態(tài)下的人源蛋白酶體的全酶冷凍電鏡單顆粒數(shù)據(jù)展開了深入分析，得到了6個共存的動態(tài)結構，其中包括3.6埃分辨率的基態(tài)結構，3.5埃的開放態(tài)CP結構，和三個CP開放態(tài)對應的亞穩(wěn)簡并態(tài)全酶4.2埃，4.3埃和4.9埃的結構。另外兩個中間態(tài)結構分辨率為7.0埃和5.8埃。三個CP開放態(tài)對應的全酶結構的主要差別在于位于RP的AAA-ATPase激酶馬達模塊，伴隨其不同的構象變化，至少有四個ATP-γS分子穩(wěn)定結合在不同的AAA-ATPase亞基上，為其在不同核酸結合狀態(tài)下形成的非穩(wěn)定動態(tài)構象提供了重要證據(jù)。該研究首次觀察到位于AAA-ATPase激酶馬達模塊中心的底物轉運通道呈現(xiàn)從螺旋到鞍形不同的拓撲結構變化，為進一步分析底物和蛋白酶體全酶的相互作用奠定了重要基礎。人源蛋白酶體全酶AAA-ATPase馬達模塊中心的底物轉運通道發(fā)生大幅度的拓撲變構