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4月22日，饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對(duì)比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（ cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點(diǎn)。它的抑制劑（ statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當(dāng)一部分人對(duì)他汀類藥物不耐受，比如會(huì)發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴(yán)重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補(bǔ)償性表達(dá)升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對(duì)HMGCR在進(jìn)行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時(shí)可以避免HMGCR的高表達(dá)，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對(duì)HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細(xì)胞系作為細(xì)胞測(cè)試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進(jìn)行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對(duì)HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對(duì)LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機(jī)制；通過蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對(duì)膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)水平上調(diào)的能力相當(dāng)（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對(duì)此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進(jìn)行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對(duì)此種情況時(shí)是PROTAC一個(gè)很好的應(yīng)用場(chǎng)景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

4月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對(duì)比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點(diǎn)。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當(dāng)一部分人對(duì)他汀類藥物不耐受，比如會(huì)發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴(yán)重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補(bǔ)償性表達(dá)升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對(duì)HMGCR在進(jìn)行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時(shí)可以避免HMGCR的高表達(dá)，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對(duì)HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細(xì)胞系作為細(xì)胞測(cè)試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進(jìn)行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對(duì)HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對(duì)LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機(jī)制；通過蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對(duì)膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)水平上調(diào)的能力相當(dāng)（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對(duì)此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進(jìn)行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對(duì)此種情況時(shí)是PROTAC一個(gè)很好的應(yīng)用場(chǎng)景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

英文名：4-Dimethylaminopyridine 別名：N,N-Dimethylpyridin-4-amine; DMAP 分子結(jié)構(gòu)： 分子式：C7H10N2 分子量：122.17 CAS 登錄號(hào)：1122-58-3 EINECS 登錄號(hào)：214-353-5 [物理化學(xué)性質(zhì)] 熔點(diǎn)：108-113°C 沸點(diǎn)：162°C (50 mmHg) 閃點(diǎn):110°C 水溶性：76 g/L (25°C) [質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)] 性狀：淡黃色結(jié)晶性粉末 含量：大于99% 包裝：25公斤/桶 貯存：密封避光保存，二年

阿托伐他汀，又名立普妥，能夠降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，是目前世界銷售排名首位 的重磅炸彈級(jí)藥物，年銷售額超過百億美元。 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯是阿伐他汀手性側(cè)鏈合成的重要前體化合物，酶促4-氯-乙酰乙酸 乙酯不對(duì)稱還原是制備 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的重要方法，具有轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品光學(xué)純度 好、環(huán)境污染小等顯著優(yōu)點(diǎn)。 本項(xiàng)目我們通過廣泛篩選，獲得一個(gè)高立體選擇性的羰基還原酶ScCR，該酶可以在有機(jī) /水兩相體系中高效催化4-氯-乙酰乙酸乙酯的不對(duì)稱還原，使用廉價(jià)的異丙醇作為輔底物， 無需額外添加輔酶再生用酶，反應(yīng)體系簡(jiǎn)單。使用含該酶的大腸桿菌整細(xì)胞作為催化劑，底 物濃度可高達(dá)600 g/L，完全轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的得率達(dá)96%，光學(xué)純度高于 99%。具有很好的產(chǎn)業(yè)化前景。

本發(fā)明公開了一種斜生纖孔菌3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶基因及其編碼的蛋白質(zhì)與用途，本發(fā)明所提供的鯊烯合酶基因具有SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列或者添加、取代、插入或缺失一個(gè)或多個(gè)核苷酸的同源序列或其等位基因及其衍生的核苷酸序列。所示基因編碼的蛋白質(zhì)具有SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列或者添加、取代、插入或缺失一個(gè)或多個(gè)氨基酸的同源序列。本發(fā)明提供的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶基因可以通過基因工程技術(shù)提高斜生纖孔菌中樺褐孔菌醇的含量，可用于利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)來提高斜生纖孔菌中樺褐孔菌醇含量的研究和產(chǎn)業(yè)化中。而這些次生代謝產(chǎn)物在臨床上具有巨大的應(yīng)用價(jià)值，對(duì)保護(hù)人民的健康生長(zhǎng)有所幫助。因而本發(fā)明具有很大的應(yīng)用前景。

MBO (3-甲基-3-丁烯-1-醇) 是重要的化學(xué)中間體，應(yīng)用廣泛，可用于合成聚羧酸混凝土高 性能減水劑醇醚單體，異構(gòu)化后是合成仿生農(nóng)藥 “除蟲菊酯”前驅(qū)體的主要原料，也是人工 合成檸檬醛的主要原料，并由此可進(jìn)一步合成L-薄荷醇及其衍生物、紫羅蘭酮類香料、類胡蘿 卜素及維生素A類香料、營(yíng)養(yǎng)素、醫(yī)藥等。還是合成輪胎橡膠異戊二烯的重要原料。 異丁烯是石油化工副產(chǎn)C4烴類的主要成分之一，其來源主要包括裂解制乙烯廠混合C4和 煉油廠混合C4。然而，當(dāng)前我國只有16%的副產(chǎn)C4烴進(jìn)一步利用，遠(yuǎn)不及西歐的80～90%。C4 餾分利用中最經(jīng)濟(jì)、最環(huán)保的途徑是將其用作化工原料，生產(chǎn)高附加值的化工產(chǎn)品，而非用作 燃料或用于煉油。 本技術(shù)采用專用催化劑催化異丁烯與甲醛進(jìn)行Prins反應(yīng)，得到MBO，轉(zhuǎn)化率高，選擇性 高。工藝流程段、過程綠色高效無污染、經(jīng)濟(jì)性好。

本發(fā)明涉及一種具有結(jié)構(gòu)的3-雙酰肼二苯脲衍生物，其中R基團(tuán)選自苯基衍生物。本發(fā)明公開了這些化合物的結(jié)構(gòu)以及對(duì)農(nóng)業(yè)害蟲的防治效果，同時(shí)公開了這些化合物作為殺蟲劑的應(yīng)用。

該技術(shù)是以苯酐、硫-硝混酸為原料，在催化劑作用下選擇性硝化生產(chǎn) 3-硝基鄰苯二甲酸。在不高于 1000C 條件下苯酐轉(zhuǎn)化率大于 95%， 3-硝基鄰苯二甲酸選擇性大于 98%。催化劑可以多次循環(huán)使用，成本低廉。

本技術(shù)是以二氯乙烷為原料，經(jīng)低溫氯化、分離，得到三氯、四氯、五氯和六氯乙烷。三氯、四氯、五氯乙烷再分別經(jīng)脫氯化氫、脫水得到二氯乙烯、四氯乙烯。 低溫氯化溫度不高于 80℃，二氯乙烷轉(zhuǎn)化率不小于 98%，三氯乙烷、四氯乙烷和五氯乙烷的比例可根據(jù)需要在不同范圍內(nèi)調(diào)整。

由于2,3-丁二醇結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，化學(xué)合成2,3丁二醇成本較高，而不像1,4－丁二醇用乙炔合成那樣具有成熟簡(jiǎn)單的工藝，所以一直很難實(shí)現(xiàn)大工業(yè)化生產(chǎn)。用生物法來制備2,3丁二醇既符合綠色化工的要求，又可避免化學(xué)合成的困難，受到了廣泛的關(guān)注。本項(xiàng)目從2,3－丁二醇生物合成途徑和整體代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)著手，在系統(tǒng)分析粘質(zhì)沙雷氏菌（Serratia marcescens）細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用代分子生物學(xué)技術(shù)合理修飾細(xì)胞代謝途徑，使整體代謝網(wǎng)絡(luò)與中心代謝有機(jī)結(jié)合，提高代謝途徑的物質(zhì)定向流量，提高2,3－丁二醇的生物合成量，最后根據(jù)基因工程菌株的細(xì)胞特點(diǎn)，確定了大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)2,3－丁二醇新型工業(yè)化發(fā)酵調(diào)控策略。我們通過基因改造、培養(yǎng)基及調(diào)控策略的優(yōu)化，目前發(fā)酵水平BD的產(chǎn)量達(dá)到130g/L，達(dá)到國際先進(jìn)水平。同時(shí)我們采取萃取/高真空精細(xì)分餾的分離方法已獲得了純度達(dá)95%結(jié)構(gòu)為內(nèi)消旋的2,3-丁二醇。該項(xiàng)目?00?年獲國家科技部“863”產(chǎn)品導(dǎo)向課題資助。