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首個大規模鼻咽癌患者生存相關的遺傳學研究，涉及來自中國南方和新加坡等地多個隊列的5553例患者，發現RPA1基因變異與鼻咽癌患者總體生存期長短相關，進一步研究RPA1生物學功能，說明其可作為鼻咽癌預后分子標志物和放射治療增敏的潛在靶標。 該研究充分利用我校腫瘤防治中心在國內外鼻咽癌診治方面的優勢基礎，總共納入了自2003年至2015年就診于我校腫瘤防治中心的5008例鼻咽癌患者，并聯合自2008年至2018年就診于新加坡國立癌癥中心的545例鼻咽癌患者，具有研究隊列規模大、時間跨度長等優勢特點。2012年起，利用芯片技術獲得全外顯子范圍的遺傳學信息，通過關聯分析和兩階段多個獨立人群樣本相互驗證，發現位于17號染色體上RPA1基因3′-UTR區域的單核苷酸多態性（SNP）位點rs1131636與鼻咽癌患者總生存時長呈顯著關聯，攜帶風險等位基因的患者其死亡風險增加了33%?功能學研究發現，位于RPA1基因3′-UTR區域的rs1131636位點對RPA1基因的表達起重要的調控作用。體外細胞模型實驗結果表明，RPA1表達上調能夠促進鼻咽癌細胞的增殖、侵襲和轉移并且提高其對放療的抵抗性；動物實驗結果也證實了RPA1表達上調能夠提高鼻咽癌細胞在小鼠體內的成瘤能力；在復發患者腫瘤中，RPA1表達水平顯著增加，提示RPA1在鼻咽癌的進展過程中發揮著重要的作用。進一步研究發現，該rs1131636位點等位基因C提高與miR-1253結合能力，抑制其上游基因RPA1的正常翻譯，降低RPA1蛋白水平。這些結果提示，相比于rs1131636-CT和-TT基因型，攜帶-CC基因型患者腫瘤在miR-1253作用下，RPA1表達水平下降，放射射線敏感性提高，腫瘤惡性程度降低，預后情況良好。       該項研究成果首次發現RPA1基因可作為新的鼻咽癌預后預測分子標記物，同時RPA1是潛在的放療增敏劑和靶向藥物作用靶點，為后續開展疾病的精準治療和藥物研發提供了堅實的理論基礎，有望最終提高鼻咽癌患者的治療效果和遠期生存率。

鼻咽癌診斷的金標準是鼻咽鏡下進行組織活檢取材，之后由病理醫生進行病理診斷。由于取材有創、 取材組織小、且依賴鏡下肉眼觀察，因此約有10%的患者在首次取材時診斷失敗，醫生和患者需面臨再次 或多次取材、或隨訪觀察的抉擇。在此情況下，目前臨床上缺乏特異性輔助診斷的方法用于參考。 EBV相 關的血清學指標（包括VCA-IgA、EA-IgA等）已納入臨床檢測。但這些血清學抗體指標最大的缺點是不 能實時反映鼻咽癌發病和進展狀況，且指標存在特異性以及靈敏度不足的問題，在臨床上僅能提供有限參 考。

鼻咽癌是鼻咽上皮來源的惡性腫瘤，多發于鼻咽頂部和咽隱窩，是一種多因素影響的復雜性疾病，其 發生與發展與遺傳因素、EB病毒感染及環境因素密切相關。本研究成果提供了一種用于鼻咽癌的發病風 險預測的試劑盒以及相應的基因芯片，可同時檢測多個鼻咽癌易感基因SNP位點，為個體罹患鼻咽癌風險 程度、鼻咽癌高發區人群普查，篩查鼻咽癌發病高危人群以及進行相應預防措施提供參考。本研究成果涵 蓋了11個鼻咽癌易感基因SNP位點及EB病毒分型，運用本研究成果設計的Taqman探針及引物，采集受試者 的生物樣本進行核酸提取及熒光定量PCR最終獲得其基因分型。本研究成果對于鼻咽癌發病風險預測的效 果良好，曲線下面積可達0.737，95%置信區間為0.672-0.802；p值達到了5.06E-10。此預測模型預測鼻咽 癌發病風險的靈敏度和特異度分別為87.41%和53.00%。

鼻咽癌家系隊列成員管理及問卷調查智能分析系統是針對廣東地區異常高發的鼻咽癌特殊人群——有 2個及2個以上的鼻咽癌親屬的、以家庭為單位的鼻咽癌高發家系為主要研究對象的研究設計，體現了云計 算、互聯網、大數據的設計理念和時代特征。

探究了AI自動勾畫的臨床應用價值，即AI能夠為臨床醫生提供多大的幫助。在8位醫生完成人工勾畫兩個月后，由他們對AI自動勾畫的結果進行修改（AI自動勾畫+醫生修改，即AI輔助勾畫）。結果顯示，AI輔助勾畫提高了5位醫生的勾畫準確性（平均由74%提高至79%），減少了55%的勾畫者間差異。     本研究是AI在全期別鼻咽癌放射治療靶區勾畫方面的首個研究，樣本量大、技術合理、測試全面，是AI在腫瘤學領域應用的一項重要進展。研究結果顯示AI輔助勾畫提高了鼻咽腫瘤勾畫的準確性，能夠讓經驗較少的醫生達到近似專家水平的勾畫，將會對腫瘤控制和患者生存產生積極影響，同時極大地提高了醫生勾畫的效率，為實現精準而又高效的鼻咽癌放射治療靶區勾畫提供了解決方案。

HOPX的甲基化狀態可能是鼻咽癌患者的重要預后預測指標，臨床醫生可根據TNM分期結合該指標篩選出高轉移風險的鼻咽癌患者，從而更有針對性的指導臨床治療方案的選擇；并且，藥物研發部門可根據HOPX-HDAC2/SRF-SNAIL信號通路設計靶向藥物，對有該通路異常的鼻咽癌患者進行個體化靶向治療，可能是提高鼻咽癌患者生存率的重要途徑。

鼻咽癌診斷的金標準是鼻咽鏡下進行組織活檢取材，之后由病理醫生進行病理診斷。由于取材有創、 取材組織小、且依賴鏡下肉眼觀察，因此約有10%的患者在首次取材時診斷失敗，醫生和患者需面臨再次 或多次取材、或隨訪觀察的抉擇，易延誤病情。

【項目來源】江蘇省中醫藥局項目“癌痛平膠囊治療癌性疼痛的研究”，編號：97004；江蘇省教育廳項目“癌痛平膠囊治療癌性疼痛的作用機理研究”，編號：04KJD360132；江蘇省衛生廳項目“癌痛平膠囊的藥學及主要藥效學機理研究”，編號：KF2005001。 【成果鑒定】經江蘇省科技廳組織專家鑒定，達到國內領先水平。 【類    別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】膠囊劑。 【處方來源】南京中醫藥大學中醫內科學資深專家臨床經驗方。根據中醫理論和臨床實踐，提出癌性疼痛的主要病機為癌毒內郁、痰瘀互結、經絡壅塞，故治以解毒祛瘀、化痰通絡法，并據此研制了中藥新制劑-癌痛平膠囊。 【功能主治】解毒祛瘀，化痰通絡。主治各種癌性疼痛。 【主要技術指標】 1．臨床研究：臨床治療多種腫瘤癌性疼痛30例，臨床治愈率為4%；臨床治愈顯效率為53%，總有效率為90%。在減輕疼痛的強度，減少疼痛發生次數，縮短疼痛持續時間和止痛作用起效時間，延長止痛作用維持時間，減少壓痛、叩擊痛指數，提高血漿β-內啡肽水平和降低血漿cAMP含量等方面，治療前后相比均有顯著性差異。 2．實驗研究：癌痛平膠囊能減少乙酸刺激致小鼠扭體反應次數，能明顯增強非特異性免疫功能和細胞免疫功能，具有一定的鎮痛、抗癌、增強免疫的作用。 【推廣應用前景】癌性疼痛是癌癥患者最常見且最難控制的癥狀，也是影響患者生活質量的重要因素。全世界每年新發的癌癥病人約700萬，其中30~50%伴有疼痛。我國現有癌癥病人200萬，每年新發病人160萬。據調查我國的癌痛發生率為51.5%，據世界衛生組織（WHO）報道，全世界每天約有350～400萬癌癥病人在忍受著疼痛的折磨，其中半數以上屬中度或重度疼痛，它嚴重降低了患者的生存質量。疼痛的加劇和劇烈刺激，直接影響患者的食欲、睡眠、心理狀況和治療效果，是惡性腫瘤患者失去治療信心以及生存欲望的重要原因之一。對癌痛進行積極治療是WHO癌癥綜合規劃中的四項重要內容之一。目前應用WHO大力推廣的“三階梯藥物止痛法”控制癌痛的方案，療效雖然比較確切，但長期使用鎮痛劑毒副作用大，成癮性、依賴性強，并受患者耐受性的限制，致使部分病人止痛效果欠佳，還不能滿足廣大患者的需要。根據中醫理論及臨床實踐經驗，針對癌性疼痛“癌毒內郁、痰瘀互結、經絡壅塞”的病機特點，采用解毒祛瘀、化痰通絡法，篩選有效方藥，研制成中藥新制劑－癌痛平膠囊，將在癌癥的臨床治療領域得到積極的推廣應用，并將極大地豐富癌痛“三階梯藥物止痛法”一、二階梯（非嗎啡類藥物）治療的內容，推廣應用后有廣闊的國內外市場和顯著的社會效益和經濟效益。 【進展情況】已完成臨床前主要研究工作。Copyright?2005-20

項目進展情況：正進行

腦膠質母細胞瘤是世界性的醫學難題，存在迫切的臨床需求，申請人發明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質母細胞瘤動物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。 一、項目分類 關鍵核心技術突破 二、成果簡介 腦膠質母細胞瘤是世界性的醫學難題，存在迫切的臨床需求，申請人發明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質母細胞瘤動物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。其口服膠囊制劑已進入澳洲臨床I期試驗，沒有觀察到副作用，藥代數據支持足夠的安全性與療效。因此，ACT001有望成為中國創造的“First-in-Class”膠質瘤孤兒藥在海內外上市，為這一世界性的醫學難題提供新的治療手段。 創新點如下：  ACT001是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。  ACT001正在進行澳洲臨床I期試驗，目前已有多位患者服用，沒有藥物相關的毒副作用，PK數據優于臨床前的動物試驗。  ACT001可從天然產物小白菊內酯制備而來，而小白菊內酯在西方傳統草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我國特有的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內酯的含量高達9.6%，從而實現ACT001的大量生產。 ACT001是以癌癥干細胞為靶點篩選和開發的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細胞的新藥提供重要參考價值。