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在人類發展的長河中，細菌感染曾經奪去無數人的生命。自從青 霉素問世以來，大量的抗菌藥物不斷涌現，在細菌感染疾病的治療中 發揮了極大的作用。但是由于抗菌藥物的不合理應用，導致細菌耐藥 頻繁發生，甚至耐藥傾向性產生的速度遠遠超出抗菌藥物的研發速 度。細菌耐藥性已經成為全球嚴重的公共衛生問題。特別是―超級細 菌‖的出現，使人類面臨無藥可用的窘境。因此除了規范抗菌藥物的 使用外，迫切需要開發具有新作用機制并且不受傳統耐藥機制

本發明公開了一種可以同時檢測奶牛是否具有脊椎畸形綜合癥(CVM)、白細胞粘附缺陷癥(BLAD)、尿苷酸合酶缺乏癥(DUMPS)、瓜氨酸血癥(CN)四種遺傳病的引物系統。基于該引物系統所制備的產品，能實現同時對奶牛CVM、BLAD、DUMPS、CN四種遺傳病基因相關的4處多態性位點進行檢測。此外，本發明還公開了能夠同時聯合檢測以上遺傳病和奶牛A2基因型的檢測方法及其檢測產品，該聯合檢測的結果可用于指導健康奶牛的篩選、育種等。

本發明屬于分子生物學技術領域，具體涉及幾丁質特異誘導表達啟動子Ptchi2的序列、順式作用元件的序列“ACTTGTTCA”及其應用。從棘孢木霉TD3104(CGMCC No.13161)中克隆得到內切幾丁質酶基因Tachi2的啟動子Ptchi2，其核苷酸序列如SEQ ID No:1所示，該啟動子包括啟動子核心序列和響應幾丁質誘導的順式作用元件；具有被幾丁質特異誘導、不受葡萄糖抑制的特性。本發明利用啟動子Ptchi2構建不同的重組載體或重組菌或表達盒，分析了Ptchi2的啟動子活性，利用缺失突變研究了啟動子核心序列和響應幾丁質誘導的順式作用元件，為其在真菌和植物基因的表達調控、植物抗病、蟲基因工程中的應用提供理論依據。

本發明公開了一組能特異結合結核分枝桿菌北京基因型菌株表面脂糖——甘露糖修飾的脂阿拉伯 甘露聚糖(Mannosylated lipoarabinomannan，ManLAM)的核酸適配子及其用途。該組適配子是針對 ManLAM 的小分子單鏈 DNA(ssDNA)，其核苷酸序列如 SEQ ID No.1-5 所示。該小分子單鏈 DNA 具 有與單克隆抗體類似功能，能直接并特異結合 Man LAM。采用酶聯寡核苷酸分析(Enz

多發性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是兩種截然不同的腫瘤類型，據之前統計和預測，2018年僅在美國兩者合計有大于7萬例新增病例，并導致超過1.6萬人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于惡性漿細胞增殖, 而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導致的對大多數激素療法具有耐藥性的高度轉移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現或目前的藥物干預方面沒有明顯的相似之處，但它們都依賴于26S蛋白酶體功能來維持正常的腫瘤生存。這一依賴性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經批準bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數個蛋白酶體抑制劑以治療MM，但這類藥物的使用通常會導致癌癥耐藥性與復發，最終使治療失敗，因此亟需開發克服耐藥的新的治療方法。  26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個保守的磷酸化位點，但參與相關修飾的激酶和磷酸酶還遠未獲得充分研究。美國UCSD的Dixon課題組之前研究發現雙特異性酪氨酸磷酸化調控激酶2（DYRK2）是一個蛋白酶體調控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點，增強蛋白酶體活性；抑制這一磷酸化過程則顯著降低蛋白酶體活性，進而導致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細胞周期進展受阻、生長減緩（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作驗證了蛋白酶體調節因子DYRK2作為多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標的可行性，并報道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑，在細胞與動物水平驗證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調節因子這一新穎的機制，該小分子抑制劑可以克服多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對蛋白酶體抑制劑產生的耐藥性。該工作表明靶向26S蛋白酶體調節因子有望成為針對多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略，為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前，雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫院路瑾醫生的團隊緊密合作，進一步積極推進針對臨床中多藥耐藥的多發性骨髓瘤的轉化醫學研究與臨床前候選藥物開發。

本發明涉及潛在指紋顯現技術領域，具體的說是一種運用核酸適配體與溶菌酶識別，形成G四鏈體扦插熒光分子進行熒光檢測潛指紋的方法。所述包括以下步驟：①按捺指紋：在樣品表面獲得汗潛指紋；②配制熒光顯色溶液：將DNA溶解于包含NaCl、MgCl2和KCl的Tris?HCl緩沖溶液中，然后加入NMM溶液充分混合；③熒光顯現潛指紋：將步驟②得到的溶液滴涂到步驟①的潛指紋樣品表面反應后，用去離子水快速清洗干燥后的

發現在軸突中特異性抑制FTO或敲低FTO均顯著地降低了GAP-43 mRNA 的局部翻譯。進一步的抗m 6 A免疫沉淀實驗證實FTO通過調節GAP-43 mRNA的m 6 A水平從而影響GAP-43的局部翻譯。在過表達野生型GAP-43的神經元中，抑制FTO可以顯著地降低GAP-43的局部翻譯水平，同時顯著地抑制了軸突的生長。而在過表達m 6 A 位點突變的GAP-43的神經元中，抑制FTO對GAP-43的蛋白水平及軸突的生長均沒有影響。因此，該研究證實FTO可以通過調控軸突中GAP-43 mRNA的m 6 A水平從而影響其局部翻譯，進而調節軸突的生長。

目前，隨著腫瘤免疫治療的快速發展，惡性腫瘤的治療已經逐漸由傳統外科手術、化療、放療等破壞性治療轉向微創介入及無創性免疫治療時代。腫瘤免疫治療的模式旨在不傷害正常組織細胞，對腫瘤細胞實現精準殺傷，其中包括利用治療性抗體及免疫細胞（如CART及TCRT細胞）靶向腫瘤特異性抗原，實現特異性殺傷，即過繼免疫療法；以及利用腫瘤疫苗激活體內免疫細胞的殺傷效應或阻斷腫瘤患者免疫細胞上特有的免疫抑制信號轉導（如PD-1/PD-L1），以解除腫瘤患者免疫細胞的免疫無能狀態，即主動免疫療法。可見無論是過繼免疫還是主動免疫治療都嚴格依賴特異性的腫瘤靶點分子及特異性免疫調控分子。然而，目前腫瘤免疫治療領域的最大挑戰之一是缺乏新的腫瘤靶點及免疫調控分子。 北京大學基礎醫學院免疫學邱曉彥課題組，從30年前的偶然發現開始，追蹤至今，已經證明原本作為重要免疫分子的免疫球蛋白（Immunoglobulin, Ig）在多種惡性腫瘤細胞中大量表達，促進腫瘤的發生及轉移。近期的研究發現上皮譜系來源的腫瘤（90%腫瘤屬于上皮性腫瘤）普遍表達一種異常唾液酸化IgG, 其唾液酸修飾發生在IgG Fab上一個新的N-糖基化位點, 而在正常組織細胞及B細胞來源的IgG很少或沒有這種修飾。重要的是，異常唾液酸化IgG主要表達在上皮來源的腫瘤干/祖細胞上，其表達水平直接涉及腫瘤發生、轉移、腫瘤的化療耐藥及不良預后。用特異性識別該唾液酸相關表位的中和抗體，可明顯抑制腫瘤生長（包括PDX模型）。提示異常唾液酸化IgG是上皮性腫瘤細胞潛在的共同靶點，尤其是其高表達在腫瘤干/祖細胞上，可能是更理想的腫瘤治療靶點。目前，該靶點已經獲得國家知識產權專利保護（201510776518.9），國際專利正在審批中。

項目簡介目前，隨著腫瘤免疫治療的快速發展，惡性腫瘤的治療已經逐漸由傳統外科手術、化療、放療等破壞性治療轉向微創介入及無創性免疫治療時代。腫瘤免疫治療的模式旨在不傷害正常組織細胞，對腫瘤細胞實現精準殺傷，其中包括利用治療性抗體及免疫細胞（如CART及TCRT細胞）靶向腫瘤特異性抗原，實現特異性殺傷，即過繼免疫療法；以及利用腫瘤疫苗激活體內免疫細胞的殺傷效應或阻斷腫瘤患者免疫細胞上特有的免疫抑制信號轉導（如PD-1/PD-L1），以解除腫瘤患者免疫細胞的免疫無能狀態，即主動免疫療法。可見無論是過繼免疫還是主動免疫治療都嚴格依賴特異性的腫瘤靶點分子及特異性免疫調控分子。然而，目前腫瘤免疫治療領域的最大挑戰之一是缺乏新的腫瘤靶點及免疫調控分子。北京大學基礎醫學院免疫學邱曉彥課題組，從30年前的偶然發現開始，追蹤至今，已經證明原本作為重要免疫分子的免疫球蛋白（Immunoglobulin,Ig）在多種惡性腫瘤細胞中大量表達，促進腫瘤的發生及轉移。近期的研究發現上皮譜系來源的腫瘤（90%腫瘤屬于上皮性腫瘤）普遍表達一種異常唾液酸化IgG, 其唾液酸修飾發生在IgG Fab上一個新的N-糖基化位點, 而在正常組織細胞及B細胞來源的IgG很少或沒有這種修飾。重要的是，異常唾液酸化IgG主要表達在上皮來源的腫瘤干/祖細胞上，其表達水平直接涉及腫瘤發生、轉移、腫瘤的化療耐藥及不良預后。用特異性識別該唾液酸相關表位的中和抗體，可明顯抑制腫瘤生長（包括PDX模型）。提示異常唾液酸化IgG是上皮性腫瘤細胞潛在的共同靶點，尤其是其高表達在腫瘤干/祖細胞上，可能是更理想的腫瘤治療靶點。目前，該靶點已經獲得國家知識產權專利保護（201510776518.9），國際專利正在審批中。