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蘭州大學(xué)項(xiàng)目組通過多年研究，發(fā)現(xiàn)癲癇寧在預(yù)防或 治療阿爾茨海默病方面具有顯著的效果，且毒性較單味藥明顯降低 , 已針對(duì)癲癇 寧新適應(yīng)癥申報(bào)核心中國(guó)發(fā)明專利 2 件（授權(quán) 1 件）、PCT 專利 1 件、 歐洲專利 1 件、美國(guó)專利 1 件，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。 目前已項(xiàng)目組完成了部分臨床前研究的工作，未來計(jì)劃與昆藥集團(tuán)合作，實(shí)現(xiàn)癲癇寧抗阿爾茲海默癥新功能主治的補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)。 

阿爾茨海默病（AD）是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病。大量基于功能磁共振影像的研究提示AD可能是一種失連接綜合征。但是由于缺乏大樣本、多站點(diǎn)的數(shù)據(jù)集交互驗(yàn)證，迄今為止與AD腦功能活動(dòng)、腦連接的異常模式還沒有得到一個(gè)清晰一致的結(jié)論，腦功能活動(dòng)是否可以作為AD的早期影像學(xué)標(biāo)記也有待進(jìn)一步驗(yàn)證。為準(zhǔn)確刻畫AD的腦活動(dòng)、腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)異常模式，并探索功能磁共振影像指標(biāo)作為AD早期識(shí)別標(biāo)記的可行性，中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所腦網(wǎng)絡(luò)組研究中心聯(lián)合中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、天津環(huán)湖醫(yī)院和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院等國(guó)內(nèi)外多家單位的研究人員組成的研究團(tuán)隊(duì)，共同利用多中心、大樣本的功能磁共振影像數(shù)據(jù)(N=688)，使用薈萃分析的方法找到了AD中穩(wěn)定的、可重復(fù)的功能異常模式，并從標(biāo)記的泛化性、個(gè)體化精準(zhǔn)診斷可行性與生物機(jī)制解析等方面進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。該研究成果近日在《Human Brain Mapping》在線發(fā)表。本研究首次使用多中心、大樣本的靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)集對(duì)AD患者的功能異常進(jìn)行了全面系統(tǒng)的研究，并評(píng)估了與AD有關(guān)的功能異常作為AD診斷的生物標(biāo)記物的有效性和泛化性。更具體地說，研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)、扣帶回、基底神經(jīng)節(jié)以及海馬的異常功能連接和局部活動(dòng)可能是AD認(rèn)知能力、腦內(nèi)信息交流受損的基礎(chǔ)。腦網(wǎng)絡(luò)異常的嚴(yán)重程度的個(gè)體間差異與認(rèn)知損害程度、β淀粉樣蛋白累積程度顯著相關(guān)，這進(jìn)一步加深了我們對(duì)AD的神經(jīng)生物基礎(chǔ)和腦功能活動(dòng)異常之間關(guān)系的理解。跨中心獨(dú)立驗(yàn)證的個(gè)體識(shí)別準(zhǔn)確率和臨床評(píng)分預(yù)測(cè)的結(jié)果表明腦功能活動(dòng)異常可能作為AD發(fā)生發(fā)展可能的影像學(xué)標(biāo)記物。后續(xù)獨(dú)立驗(yàn)證數(shù)據(jù)集和一系列的對(duì)比實(shí)驗(yàn)證實(shí)了結(jié)果的可重復(fù)性和泛化性，夯實(shí)了本文的結(jié)論。這也是該團(tuán)隊(duì)繼基于多中心的功能磁共振阿爾茨海默病腦活動(dòng)改變研究和基于海馬影像組學(xué)的AD早期識(shí)別的研究之后，在AD的腦影像異常表征上取得的又一重要進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)后續(xù)的工作將集中在更多獨(dú)立中心、縱向跟蹤的高危人群的驗(yàn)證工作，并希望和更多的團(tuán)隊(duì)建立進(jìn)一步的合作。該研究受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目和模式識(shí)別國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題等項(xiàng)目的支持。相關(guān)論文信息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hbm.25023

阿爾茨海默病(Alazheimer’sdisease，AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障 礙和記憶損傷為主的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、 失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等 全面性癡呆表現(xiàn)為特征。 目前用于治療阿爾茨海默病的藥物主要分為兩類：乙酰膽堿酯酶 抑制劑(如加蘭他敏)和 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA 受體)拮抗劑 (如美金剛)，但上述藥物價(jià)格昂貴、副作用顯著(幻覺、意

Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認(rèn)知功能障礙和病理改變的重要因素。本項(xiàng)目為研制識(shí)別 Abeta 寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的特異性識(shí)別不同來源的（包括體外合成、培養(yǎng)細(xì)胞分泌和腦組織來源）Abeta 寡聚體，對(duì)寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對(duì) Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。 本項(xiàng)目的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)為：可識(shí)別 Abeta 寡聚體多個(gè)構(gòu)象性表位。 與同類技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國(guó)內(nèi)外商品化或處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報(bào)道，但是大部分針對(duì)線性表位，不能夠優(yōu)先識(shí)別寡聚體。某些實(shí)驗(yàn)室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國(guó)內(nèi)外開展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對(duì)線性表位，不能夠滿足特異性識(shí)別 Abeta 寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國(guó)外報(bào)道的同類產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應(yīng) 用到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，初步證明有良好的抵抗氧化應(yīng)激和改善 AD 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細(xì)胞株具有與國(guó)外產(chǎn)品相似的生物學(xué)活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實(shí)驗(yàn)室和臨床研究。

Abeta寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認(rèn)知功能障礙和病理改變的重要因素。本項(xiàng)目為研制識(shí)別Abeta寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的特異性識(shí)別不同來源的（包括體外合成、培養(yǎng)細(xì)胞分泌和腦組織來源）Abeta寡聚體，對(duì)寡聚體的親和力為單體的100倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對(duì)Abeta低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。 本項(xiàng)目的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)為：可識(shí)別Abeta寡聚體多個(gè)構(gòu)象性表位。 與同類技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國(guó)內(nèi)外商品化或處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報(bào)道，但是大部分針對(duì)線性表位，不能夠優(yōu)先識(shí)別寡聚體。某些實(shí)驗(yàn)室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國(guó)內(nèi)外開展AD研究常用的單克隆抗體6E10和4D8等，都是針對(duì)線性表位，不能夠滿足特異性識(shí)別Abeta寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta單克隆抗體NU系列、NAB61、A11以及OC等是國(guó)外報(bào)道的同類產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應(yīng)用到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，初步證明有良好的抵抗氧化應(yīng)激和改善AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細(xì)胞株具有與國(guó)外產(chǎn)品相似的生物學(xué)活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實(shí)驗(yàn)室和臨床研究。 應(yīng)用范圍： 主要應(yīng)用于阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)研究、臨床診斷與早期防治。目前國(guó)際上還沒有客觀的AD實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)和療效確切的AD單克隆抗體藥物。除滿足AD發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究外，在本項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，可以形成AD診斷試劑、普查與篩查試劑盒、抗阿爾茨海默癥基因工程藥物以及療效檢測(cè)手段。我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，據(jù)有關(guān)部門估算，到2050年，用于AD病人的費(fèi)用將超過100億元人民幣。本項(xiàng)目的開發(fā)與應(yīng)用，將會(huì)為我國(guó)有效預(yù)防和控制老年癡呆癥，提供技術(shù)基礎(chǔ)，帶來很大的市場(chǎng)潛力和經(jīng)濟(jì)效益。

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報(bào)道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時(shí)調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報(bào)道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對(duì)阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對(duì)原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報(bào)道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時(shí)調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報(bào)道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對(duì)阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對(duì)原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

本發(fā)明公開了鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1作為預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的藥物靶標(biāo)的應(yīng)用，所述藥物為L(zhǎng)umacaftor或其衍生物或含有Lumacaftor的藥物組合物。鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1(GMPR1)的水平在阿爾茨海默癥患者中高于健康者，是阿爾茨海默癥的治療靶點(diǎn)。該Lumacaftor可以抑制GMPR1的活性，進(jìn)而阻止神經(jīng)元死亡，治愈阿爾茨海默癥。本發(fā)明通過分子對(duì)接技術(shù)在所有已知藥物中篩選出Lumacaftor，并在阿爾茨海默癥模型小鼠中驗(yàn)證了其治療效果。

上海大學(xué)通信學(xué)院蔣皆恢研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、瑞士伯爾尼大學(xué)合作團(tuán)隊(duì)于2020年4月22日在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上在線發(fā)表論文“Individual brain metabolic connectome indicator based on Kullback-Leibler Divergence Similarity Estimation predicts progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's dementia”。該期刊是核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具影響力的頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊，在JCR及中科院SCI期刊分區(qū)為一區(qū)Top，2019年其影響因子達(dá)7.182。上海大學(xué)為第一單位，上海大學(xué)通信學(xué)院博士生王敏為第一作者，上海大學(xué)蔣皆恢副教授和華山醫(yī)院左傳濤教授為共同通信作者。該研究依托上海先進(jìn)通信與數(shù)據(jù)科學(xué)研究院、上海大學(xué)通信學(xué)院特種光纖與光接入網(wǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、特種光纖和先進(jìn)通信國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 阿爾茲海默癥(AD)是引起癡呆最常見的老年退行性疾病，其醫(yī)療年花費(fèi)占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的1.47%。由于AD疾病進(jìn)程不可逆轉(zhuǎn)，一旦確診絕大多數(shù)已至中晚期癡呆。藥物賴以起效的靶細(xì)胞都已經(jīng)凋亡，更無從談藥效。因此早期診斷和干預(yù)已成為臨床共識(shí)。輕微認(rèn)知障礙(MCI)為AD癡呆前期，基于MCI臨床基線數(shù)據(jù)對(duì)AD轉(zhuǎn)化進(jìn)行預(yù)測(cè)，具有重要的臨床價(jià)值。18F-葡萄糖代謝(FDG)正電子發(fā)射斷層掃描成像(Positron Emission Computed Tomography, PET)技術(shù)，可在體揭示認(rèn)知下降過程中的大腦代謝水平變化，但是先前的研究多是基于數(shù)值分布的量化分析，而忽視了各神經(jīng)元之間的代謝相關(guān)性，這些代謝相關(guān)性可能揭示一些常規(guī)指標(biāo)難以發(fā)現(xiàn)的微弱病理生理學(xué)變化。因此，蔣皆恢研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新的基于KL散度估計(jì)的、個(gè)體代謝連接組學(xué)方法，并用于對(duì)MCI向AD轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)。基于公共數(shù)據(jù)庫ADNI數(shù)據(jù)的研究結(jié)果表明，該方法在MCI人群分析中具有較高的有效性、穩(wěn)定性和特異性。使用該方法構(gòu)建的腦代謝連接組學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)，在510例MCI患者中達(dá)到了比傳統(tǒng)方法更高的預(yù)測(cè)效果。本研究為揭示腦內(nèi)代謝連接異常提供了新思路。論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-020-04814-x