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蘭州大學(xué)項(xiàng)目組通過多年研究，發(fā)現(xiàn)癲癇寧在預(yù)防或 治療阿爾茨海默病方面具有顯著的效果，且毒性較單味藥明顯降低 , 已針對癲癇 寧新適應(yīng)癥申報核心中國發(fā)明專利 2 件（授權(quán) 1 件）、PCT 專利 1 件、 歐洲專利 1 件、美國專利 1 件，具有自主知識產(chǎn)權(quán)。 目前已項(xiàng)目組完成了部分臨床前研究的工作，未來計劃與昆藥集團(tuán)合作，實(shí)現(xiàn)癲癇寧抗阿爾茲海默癥新功能主治的補(bǔ)充申請注冊。 

阿爾茨海默病（AD）是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病。大量基于功能磁共振影像的研究提示AD可能是一種失連接綜合征。但是由于缺乏大樣本、多站點(diǎn)的數(shù)據(jù)集交互驗(yàn)證，迄今為止與AD腦功能活動、腦連接的異常模式還沒有得到一個清晰一致的結(jié)論，腦功能活動是否可以作為AD的早期影像學(xué)標(biāo)記也有待進(jìn)一步驗(yàn)證。為準(zhǔn)確刻畫AD的腦活動、腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)異常模式，并探索功能磁共振影像指標(biāo)作為AD早期識別標(biāo)記的可行性，中國科學(xué)院自動化研究所腦網(wǎng)絡(luò)組研究中心聯(lián)合中國人民解放軍總醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、天津環(huán)湖醫(yī)院和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院等國內(nèi)外多家單位的研究人員組成的研究團(tuán)隊(duì)，共同利用多中心、大樣本的功能磁共振影像數(shù)據(jù)(N=688)，使用薈萃分析的方法找到了AD中穩(wěn)定的、可重復(fù)的功能異常模式，并從標(biāo)記的泛化性、個體化精準(zhǔn)診斷可行性與生物機(jī)制解析等方面進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。該研究成果近日在《Human Brain Mapping》在線發(fā)表。本研究首次使用多中心、大樣本的靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)集對AD患者的功能異常進(jìn)行了全面系統(tǒng)的研究，并評估了與AD有關(guān)的功能異常作為AD診斷的生物標(biāo)記物的有效性和泛化性。更具體地說，研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)、扣帶回、基底神經(jīng)節(jié)以及海馬的異常功能連接和局部活動可能是AD認(rèn)知能力、腦內(nèi)信息交流受損的基礎(chǔ)。腦網(wǎng)絡(luò)異常的嚴(yán)重程度的個體間差異與認(rèn)知損害程度、β淀粉樣蛋白累積程度顯著相關(guān)，這進(jìn)一步加深了我們對AD的神經(jīng)生物基礎(chǔ)和腦功能活動異常之間關(guān)系的理解。跨中心獨(dú)立驗(yàn)證的個體識別準(zhǔn)確率和臨床評分預(yù)測的結(jié)果表明腦功能活動異常可能作為AD發(fā)生發(fā)展可能的影像學(xué)標(biāo)記物。后續(xù)獨(dú)立驗(yàn)證數(shù)據(jù)集和一系列的對比實(shí)驗(yàn)證實(shí)了結(jié)果的可重復(fù)性和泛化性，夯實(shí)了本文的結(jié)論。這也是該團(tuán)隊(duì)繼基于多中心的功能磁共振阿爾茨海默病腦活動改變研究和基于海馬影像組學(xué)的AD早期識別的研究之后，在AD的腦影像異常表征上取得的又一重要進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)后續(xù)的工作將集中在更多獨(dú)立中心、縱向跟蹤的高危人群的驗(yàn)證工作，并希望和更多的團(tuán)隊(duì)建立進(jìn)一步的合作。該研究受到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃課題、國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、中國科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目和模式識別國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題等項(xiàng)目的支持。相關(guān)論文信息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hbm.25023

阿爾茨海默病(Alazheimer’sdisease，AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障 礙和記憶損傷為主的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、 失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等 全面性癡呆表現(xiàn)為特征。 目前用于治療阿爾茨海默病的藥物主要分為兩類：乙酰膽堿酯酶 抑制劑(如加蘭他敏)和 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA 受體)拮抗劑 (如美金剛)，但上述藥物價格昂貴、副作用顯著(幻覺、意

Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認(rèn)知功能障礙和病理改變的重要因素。本項(xiàng)目為研制識別 Abeta 寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養(yǎng)細(xì)胞分泌和腦組織來源）Abeta 寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對 Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。 本項(xiàng)目的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)為：可識別 Abeta 寡聚體多個構(gòu)象性表位。 與同類技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國內(nèi)外商品化或處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優(yōu)先識別寡聚體。某些實(shí)驗(yàn)室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內(nèi)外開展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別 Abeta 寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國外報道的同類產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應(yīng) 用到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，初步證明有良好的抵抗氧化應(yīng)激和改善 AD 轉(zhuǎn)基因動物學(xué)習(xí)記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細(xì)胞株具有與國外產(chǎn)品相似的生物學(xué)活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實(shí)驗(yàn)室和臨床研究。

Abeta寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認(rèn)知功能障礙和病理改變的重要因素。本項(xiàng)目為研制識別Abeta寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養(yǎng)細(xì)胞分泌和腦組織來源）Abeta寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的100倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對Abeta低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。 本項(xiàng)目的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)為：可識別Abeta寡聚體多個構(gòu)象性表位。 與同類技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國內(nèi)外商品化或處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優(yōu)先識別寡聚體。某些實(shí)驗(yàn)室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內(nèi)外開展AD研究常用的單克隆抗體6E10和4D8等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別Abeta寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta單克隆抗體NU系列、NAB61、A11以及OC等是國外報道的同類產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應(yīng)用到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，初步證明有良好的抵抗氧化應(yīng)激和改善AD轉(zhuǎn)基因動物學(xué)習(xí)記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細(xì)胞株具有與國外產(chǎn)品相似的生物學(xué)活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實(shí)驗(yàn)室和臨床研究。 應(yīng)用范圍： 主要應(yīng)用于阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)研究、臨床診斷與早期防治。目前國際上還沒有客觀的AD實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)和療效確切的AD單克隆抗體藥物。除滿足AD發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究外，在本項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，可以形成AD診斷試劑、普查與篩查試劑盒、抗阿爾茨海默癥基因工程藥物以及療效檢測手段。我國已進(jìn)入老齡化社會，據(jù)有關(guān)部門估算，到2050年，用于AD病人的費(fèi)用將超過100億元人民幣。本項(xiàng)目的開發(fā)與應(yīng)用，將會為我國有效預(yù)防和控制老年癡呆癥，提供技術(shù)基礎(chǔ)，帶來很大的市場潛力和經(jīng)濟(jì)效益。

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項(xiàng)目成果/簡介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

本發(fā)明公開了鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1作為預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的藥物靶標(biāo)的應(yīng)用，所述藥物為Lumacaftor或其衍生物或含有Lumacaftor的藥物組合物。鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1(GMPR1)的水平在阿爾茨海默癥患者中高于健康者，是阿爾茨海默癥的治療靶點(diǎn)。該Lumacaftor可以抑制GMPR1的活性，進(jìn)而阻止神經(jīng)元死亡，治愈阿爾茨海默癥。本發(fā)明通過分子對接技術(shù)在所有已知藥物中篩選出Lumacaftor，并在阿爾茨海默癥模型小鼠中驗(yàn)證了其治療效果。

上海大學(xué)通信學(xué)院蔣皆恢研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、瑞士伯爾尼大學(xué)合作團(tuán)隊(duì)于2020年4月22日在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上在線發(fā)表論文“Individual brain metabolic connectome indicator based on Kullback-Leibler Divergence Similarity Estimation predicts progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's dementia”。該期刊是核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具影響力的頂級學(xué)術(shù)期刊，在JCR及中科院SCI期刊分區(qū)為一區(qū)Top，2019年其影響因子達(dá)7.182。上海大學(xué)為第一單位，上海大學(xué)通信學(xué)院博士生王敏為第一作者，上海大學(xué)蔣皆恢副教授和華山醫(yī)院左傳濤教授為共同通信作者。該研究依托上海先進(jìn)通信與數(shù)據(jù)科學(xué)研究院、上海大學(xué)通信學(xué)院特種光纖與光接入網(wǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、特種光纖和先進(jìn)通信國際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 阿爾茲海默癥(AD)是引起癡呆最常見的老年退行性疾病，其醫(yī)療年花費(fèi)占國內(nèi)生產(chǎn)總值的1.47%。由于AD疾病進(jìn)程不可逆轉(zhuǎn)，一旦確診絕大多數(shù)已至中晚期癡呆。藥物賴以起效的靶細(xì)胞都已經(jīng)凋亡，更無從談藥效。因此早期診斷和干預(yù)已成為臨床共識。輕微認(rèn)知障礙(MCI)為AD癡呆前期，基于MCI臨床基線數(shù)據(jù)對AD轉(zhuǎn)化進(jìn)行預(yù)測，具有重要的臨床價值。18F-葡萄糖代謝(FDG)正電子發(fā)射斷層掃描成像(Positron Emission Computed Tomography, PET)技術(shù)，可在體揭示認(rèn)知下降過程中的大腦代謝水平變化，但是先前的研究多是基于數(shù)值分布的量化分析，而忽視了各神經(jīng)元之間的代謝相關(guān)性，這些代謝相關(guān)性可能揭示一些常規(guī)指標(biāo)難以發(fā)現(xiàn)的微弱病理生理學(xué)變化。因此，蔣皆恢研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新的基于KL散度估計的、個體代謝連接組學(xué)方法，并用于對MCI向AD轉(zhuǎn)化預(yù)測。基于公共數(shù)據(jù)庫ADNI數(shù)據(jù)的研究結(jié)果表明，該方法在MCI人群分析中具有較高的有效性、穩(wěn)定性和特異性。使用該方法構(gòu)建的腦代謝連接組學(xué)預(yù)測指標(biāo)，在510例MCI患者中達(dá)到了比傳統(tǒng)方法更高的預(yù)測效果。本研究為揭示腦內(nèi)代謝連接異常提供了新思路。論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-020-04814-x