發(fā)現(xiàn)新的病毒dsRNA識別受體
該研究首次鑒定到定位于線粒體的dsRNA受體ZNFX1,發(fā)現(xiàn)其通過與線粒體上的接頭分子MAVS相互作用,在病毒感染的早期誘導(dǎo)I型干擾素(type I IFN)等ISGs的產(chǎn)生,從而正調(diào)控RIG-I介導(dǎo)的抗病毒免疫應(yīng)答。該研究不僅為抗病毒免疫復(fù)雜性的理解提供了新的見解,也為病毒感染性疾病的診斷和治療提供全新的分子靶點。另外,由于ZNFX1屬于RNA解旋酶SF1家族的分子,該研究有望開啟對SF1家族分子天然免疫功能的全面探索。? 在此基礎(chǔ)上,課題組進一步對IVT-SAPAS的測序數(shù)據(jù)進行深度挖掘,并利用siRNA篩選了數(shù)十個在病毒感染后發(fā)生表達量顯著變化的基因,發(fā)現(xiàn)RNA解旋酶SF1家族成員ZNFX1具有顯著抑制RNA病毒復(fù)制的功能。進一步功能分析表明,ZNFX1是一個干擾素誘導(dǎo)基因(interferon stimulated gene, ISG),定位于線粒體外膜上。病毒感染后,ZNFX1通過ARM和P-loop結(jié)構(gòu)域結(jié)合病毒的dsRNA,并與定于線粒體的接頭分子MAVS相互作用,激活I(lǐng)型干擾素信號通路,發(fā)揮抑制RNA病毒復(fù)制的功能。由于在靜息狀態(tài)下,ZNFX1具有較高本底蛋白表達,提示ZNFX1在RNA病毒感染早期階段,即可通過誘導(dǎo)IFNs和ISGs表達形成對RLRs信號通路的正反饋調(diào)節(jié)。 值得一提的是,徐安龍教授課題組本年度還通過文昌魚免疫學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)了另一個進化上高度保守的dsRNA識別受體DDX23。通過回溯到哺乳動物中開展比較免疫學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)DDX23主要定位于細胞核內(nèi)。在病毒感染早期,DDX23可從細胞核轉(zhuǎn)位到細胞質(zhì),通過識別病毒來源的dsRNA并激活type I IFN等ISGs的表達,正反饋調(diào)節(jié)RIG-I介導(dǎo)的抗病毒信號通路。
中山大學(xué)
2021-04-13