用于哮喘—氣道高反應性疾病治療的CD38酶抑制劑
目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質激素類藥物與β2受體激動劑(例如鹽酸丙卡特羅(美普清)),但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂;減弱機體抵抗力,阻礙組織修復,延緩組織愈合;抑制兒童生長發育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。
氣道高反應性是指氣管、支氣管本身對各種刺激,包括特異性抗原刺激和非特異性刺激,如物理、化學刺激,呈現過度反應,是支氣管哮喘病人區別于正常人的重要特征。CD38分子表達與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調節細胞內Ca2+的釋放而調節細胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細胞內Ca2+的濃度,CD38分子可以調節細胞內Ca2+的濃度進而影響氣道平滑肌的收縮,在哮喘的發病機制中起到非常重要的作用。
本項目重點研究了兩種小分子CD38抑制劑,其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變,炎癥反應、氧化損傷及氣道高反應,且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑,可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌,對癥治療氣道高反應性疾病;我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應模型,同時給予該化合物的乳化劑灌胃治療,發現經該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低、動態肺順應性明顯增加、肺病變程度減輕。
北京大學
2021-01-12