維生素B6通過PKM2/Nrf2通路促進谷胱甘肽合成發揮神經保護作用
帕金森病“長線用藥”存在著副作用多、幾年后療效減退的難題。南京中醫藥大學醫學院?整合醫學學院胡剛教授團隊的最新研究成果《維生素B6通過PKM2/Nrf2通路促進谷胱甘肽合成發揮神經保護作用》,為帕金森病臨床治療的突破及研發理想治療藥物提供了新靶標。前不久,該項研究成果在國際一流刊物《自然通訊》上在線發表。谷胱甘肽作為細胞內一種重要的抗氧化物質,能夠保護神經元免受氧化應激損傷。帕金森患者腦內普遍存在谷胱甘肽水平降低問題,導致神經元抗氧化損傷能力減弱,加劇病理進程。因此,亟需闡明腦內谷胱甘肽水平下降的分子病理機制,并通過外源性藥物恢復腦內谷胱甘肽水平,為臨床治療的突破及研發理想治療藥物提供新靶標。南京中醫藥大學胡剛教授團隊的研究新成果,首次報道了星形膠質細胞多巴胺D2受體激活后促進谷胱甘肽合成的具體分子機制,并發現小分子化合物吡哆醇可促進星形膠質細胞谷胱甘肽的合成,發揮神經保護作用?!靶切文z質細胞D2型多巴胺受體激動后,通過下游非經典G蛋白β-arrestin2信號通路,直接結合并二聚化M2型丙酮酸激酶?!毖芯繄F隊專家介紹,后者作為轉錄共激活因子增強Nrf2的轉錄活性,導致Nrf2與Gclc、Gclm基因啟動子結合能力增強,最終促進谷胱甘肽合成。研究團隊還通過對源于天然產物的小分子庫篩選,找到了一種能促進谷胱甘肽合成的小分子化合物吡哆醇,該化合物能二聚化PKM2從而促進其對Nrf2的轉錄激活作用,進而提高腦內谷胱甘肽水平,保護神經。帕金森是全球第二大神經退行性疾病。據統計,我國60歲以上老年人帕金森病患病率為1%,65歲以上人口患病率為2%,70歲以上患病率約為3%-5%。“現在臨床治療帕金森病的一線藥物,多是作用于腦內多巴胺受體的?!毖芯繄F隊成員之一、南京中醫藥大學醫學院?整合醫學學院青年教師偉堯博士介紹,激活多巴胺受體可以較好地緩解帕金森癥狀,但存在兩個比較突出的問題,一是會有惡心、嗜睡、低血壓、消化道不適等副作用,二是長期服用會產生受體脫敏現象,導致服藥3-5年后療效減退,嚴重影響患者生活質量。如何解決這些問題,成為業界專家學者們探究的課題。
南京中醫藥大學
2021-04-11