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11月4日，天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王濤課題組在Journal of Virology在線發(fā)表了最新研究成果，論文題目為“Enterovirus D68 Protease 2AproTargets TRAF3 to Subvert Host Innate Immune Responses”。 腸道病毒EV-D68（Enterovirus D68）可引起典型上呼吸道感染癥狀，同時(shí)還會(huì)誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如急性弛緩性麻痹和急性無(wú)力脊髓炎等。近年來(lái)，我國(guó)對(duì)EV-D68的檢出率逐漸升高，存在大規(guī)模暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。腸道病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白2A蛋白酶（2Apro）是協(xié)助病毒逃避宿主天然免疫的關(guān)鍵蛋白。 王濤團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在感染EV-D68后，2Apro可顯著抑制SEV誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，2Apro能夠分別在HeLa和HEK293T細(xì)胞中切割TRAF3的C端區(qū)域，切割后得到的條帶大小為40 kDa左右。同時(shí)，2Apro中第107位氨基酸的半胱氨酸被丙氨酸取代后，喪失對(duì)TRAF3的切割活性，而TRAF3中第462位氨基酸甘氨酸突變?yōu)楸彼釙r(shí)，表現(xiàn)出對(duì)2Apro切割的抗性。 本研究發(fā)現(xiàn)了EV-D68的2Apro能夠切割宿主天然免疫通路中的TRAF3蛋白，從而破壞宿主的先天免疫應(yīng)答，并對(duì)2Apro和TRAF3切割的具體位點(diǎn)和機(jī)制做了詳細(xì)報(bào)道。

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:11月4日，天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王濤課題組在Journal of Virology在線發(fā)表了最新研究成果，論文題目為“Enterovirus D68 Protease 2AproTargets TRAF3 to Subvert Host Innate Immune Responses”。 腸道病毒EV-D68（Enterovirus D68）可引起典型上呼吸道感染癥狀，同時(shí)還會(huì)誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如急性弛緩性麻痹和急性無(wú)力脊髓炎等。近年來(lái)，我國(guó)對(duì)EV-D68的檢出率逐漸升高，存在大規(guī)模暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。腸道病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白2A蛋白酶（2Apro）是協(xié)助病毒逃避宿主天然免疫的關(guān)鍵蛋白。 王濤團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在感染EV-D68后，2Apro可顯著抑制SEV誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，2Apro能夠分別在HeLa和HEK293T細(xì)胞中切割TRAF3的C端區(qū)域，切割后得到的條帶大小為40 kDa左右。同時(shí)，2Apro中第107位氨基酸的半胱氨酸被丙氨酸取代后，喪失對(duì)TRAF3的切割活性，而TRAF3中第462位氨基酸甘氨酸突變?yōu)楸彼釙r(shí)，表現(xiàn)出對(duì)2Apro切割的抗性。 本研究發(fā)現(xiàn)了EV-D68的2Apro能夠切割宿主天然免疫通路中的TRAF3蛋白，從而破壞宿主的先天免疫應(yīng)答，并對(duì)2Apro和TRAF3切割的具體位點(diǎn)和機(jī)制做了詳細(xì)報(bào)道。

基于該實(shí)驗(yàn)室所發(fā)展的位點(diǎn)特異蛋白質(zhì) - 聚氨基酸偶聯(lián)技術(shù) (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10995?11000) ，以干擾素 -α2b （一種抗病毒和抗腫瘤藥物）為模型藥物蛋白合成了頭 - 尾相接的干擾素 - 聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物，并將其與野生型干擾素， 2 個(gè)線型干擾素 - 聚氨基酸偶聯(lián)物，以及 1 個(gè)線型干擾素 -PEG 偶聯(lián)物平行比較。研究結(jié)果表明，無(wú)論在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面，干擾素 - 聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物的藥學(xué)性質(zhì)均明顯優(yōu)于其他對(duì)照組。最為特殊的是，大環(huán)偶聯(lián)物不僅僅具有傳統(tǒng)蛋白質(zhì) - 高分子偶聯(lián)物的典型優(yōu)勢(shì)如長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間和高腫瘤滯留，還有環(huán)狀多肽藥物特有的高腫瘤滲透性。由于這一系列的優(yōu)異性質(zhì)，干擾素 - 聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物最終在多個(gè)動(dòng)物模型中都表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，其抑制腫瘤生長(zhǎng)效果明顯優(yōu)于實(shí)驗(yàn)對(duì)照組（包括野生型干擾素， PEG 偶聯(lián)物和線性聚氨基酸偶聯(lián)物）。

本發(fā)明公開(kāi)了一種化合物3-氟-4-羥基-5-硝基-1-苯基丁酮及其制備方法和農(nóng)用生物活性。在反應(yīng)器內(nèi)加入硝酸和乙酐，攪拌一段時(shí)間后將反應(yīng)液降溫至0到20℃，加入3-氟-4-羥基-1-苯基丁酮，反應(yīng)一段時(shí)間向反應(yīng)混合物加入水，再加入乙酸乙酯萃取多次，從有機(jī)相獲得目標(biāo)化合物。該化合物對(duì)蘋(píng)果腐爛、白菜灰霉等植物病原菌具有較高的抑制作用。

本發(fā)明涉及一種檢測(cè)紅肉蘋(píng)果花青苷降低豬卵巢顆粒細(xì)胞內(nèi)活性氧的方法。按如下步驟操作：用丙酮浸提出紅肉蘋(píng)果中的花青苷，抽濾，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至丙酮除盡，剩余液體用濾膜過(guò)濾后，4℃保存?zhèn)溆茫惑w外培養(yǎng)豬卵巢顆粒細(xì)胞；用不同體積分?jǐn)?shù)的紅肉蘋(píng)果花青苷和活性氧陽(yáng)性對(duì)照試劑Rosup刺激豬卵巢顆粒細(xì)胞F1代6小時(shí)；給細(xì)胞裝載熒光探針DCFH?DA，收集細(xì)胞后用流式細(xì)胞儀檢測(cè)。本發(fā)明方法原理可靠，操作簡(jiǎn)單，結(jié)果顯示，紅肉蘋(píng)果花青苷能降低細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平，且隨著濃度的增加效果越明顯。

蛋白酶體是細(xì)胞中用來(lái)調(diào)控特定蛋白質(zhì)的濃度和清除錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的主要機(jī)制的核心組成部分，是細(xì)胞中最普遍的不可或缺的大型全酶超分子復(fù)合機(jī)器之一，也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最大的蛋白降解機(jī)器。人源蛋白酶體全酶包含至少64個(gè)亞基，由蓋子 (Lid)和基座(Base)亞復(fù)合體組成的調(diào)控顆粒RP(Regulatory Particle)所激活。2016年，該課題組與其合作者在《美國(guó)科學(xué)院院刊》報(bào)道了人源蛋白酶體的基態(tài)近原子分辨的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，以及三個(gè)亞納米分辨的RP-CP亞復(fù)合體亞穩(wěn)或過(guò)渡態(tài)的共存結(jié)構(gòu)，并首次發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)亞穩(wěn)態(tài)構(gòu)象的CP的底物轉(zhuǎn)運(yùn)通道處于開(kāi)放狀態(tài)（見(jiàn)PNAS 2016, 113: 12991-12996）。這一發(fā)現(xiàn)被德國(guó)馬普所Baumeister課題組及其合作者在2017年的一篇《美國(guó)科學(xué)院院刊》論文中通過(guò)酵母蛋白酶體全酶的冷凍電鏡亞納米精度分析進(jìn)一步證實(shí)、引用和比較（見(jiàn)PNAS 2017, 114, 1305-1310）。然而，在這些工作中，CP開(kāi)放態(tài)的全酶結(jié)構(gòu)離近原子分辨還有較大距離，未能充分揭示人源蛋白酶體全酶的激活后的運(yùn)動(dòng)行為。毛有東、歐陽(yáng)頎課題組及其合作者在前期工作的基礎(chǔ)上，利用他們自主開(kāi)發(fā)的基于統(tǒng)計(jì)流行算法的高性能計(jì)算軟件ROME（見(jiàn)PLoS ONE 2017, 12:e0182130）與優(yōu)化的冷凍電鏡處理方法，對(duì)ATP-γS結(jié)合狀態(tài)下的人源蛋白酶體的全酶冷凍電鏡單顆粒數(shù)據(jù)展開(kāi)了深入分析，得到了6個(gè)共存的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，其中包括3.6埃分辨率的基態(tài)結(jié)構(gòu)，3.5埃的開(kāi)放態(tài)CP結(jié)構(gòu)，和三個(gè)CP開(kāi)放態(tài)對(duì)應(yīng)的亞穩(wěn)簡(jiǎn)并態(tài)全酶4.2埃，4.3埃和4.9埃的結(jié)構(gòu)。另外兩個(gè)中間態(tài)結(jié)構(gòu)分辨率為7.0埃和5.8埃。三個(gè)CP開(kāi)放態(tài)對(duì)應(yīng)的全酶結(jié)構(gòu)的主要差別在于位于RP的AAA-ATPase激酶馬達(dá)模塊，伴隨其不同的構(gòu)象變化，至少有四個(gè)ATP-γS分子穩(wěn)定結(jié)合在不同的AAA-ATPase亞基上，為其在不同核酸結(jié)合狀態(tài)下形成的非穩(wěn)定動(dòng)態(tài)構(gòu)象提供了重要證據(jù)。該研究首次觀察到位于AAA-ATPase激酶馬達(dá)模塊中心的底物轉(zhuǎn)運(yùn)通道呈現(xiàn)從螺旋到鞍形不同的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化，為進(jìn)一步分析底物和蛋白酶體全酶的相互作用奠定了重要基礎(chǔ)。人源蛋白酶體全酶AAA-ATPase馬達(dá)模塊中心的底物轉(zhuǎn)運(yùn)通道發(fā)生大幅度的拓?fù)渥儤?gòu)

本發(fā)明公開(kāi)了一種萘磺酰胺類(lèi)化合物及其制備方法與在調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)活性中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的萘磺酰胺類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式Ⅰ所示。本發(fā)明提供的式I所示萘磺酰胺類(lèi)化合物，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，具有優(yōu)良的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性，制備方法簡(jiǎn)單可行，利于大規(guī)模生產(chǎn)。

前期研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)海洋真菌來(lái)源的，含有特殊的 N-甲基化和 D-型氨基酸片段的小分子活性環(huán)三肽化 合物 X-13，在動(dòng)物、模式生物和細(xì)胞水平均發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)烈的促血管生成作用；對(duì)大鼠糖尿病潰瘍損傷模 型也具有顯著修復(fù)活性。

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類(lèi)藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場(chǎng)中，ACEI與非肽類(lèi)血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場(chǎng)格局。該類(lèi)藥物 2009年的世界銷(xiāo)售為52億美元，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)約30億元人民幣，國(guó)內(nèi)外對(duì)普利原料藥需求旺盛，價(jià) 格穩(wěn)定，尤其是貝那普利等緊俏產(chǎn)品，主要依賴進(jìn)口，國(guó)內(nèi)外前景樂(lè)觀。目前，我國(guó)在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個(gè)普利藥物實(shí)現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化。傳統(tǒng)的生產(chǎn)(R)-HPBE的方法為化學(xué)法，存在催化劑較昂貴且污染環(huán)境、產(chǎn)物光學(xué)活 性低、對(duì)設(shè)備壓力要求高等缺點(diǎn)，本項(xiàng)目采用的生物法，綠色無(wú)污染，催化劑成本低，產(chǎn)物光 學(xué)活性高，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，具有很好的市場(chǎng)前景。 本項(xiàng)目開(kāi)發(fā)了一種酶促不對(duì)稱(chēng)還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類(lèi)藥物關(guān)鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術(shù)。該技術(shù)易于放大，反應(yīng)溫和(30℃，pH 6.0)，產(chǎn) 品光學(xué)純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統(tǒng)。項(xiàng)目的實(shí)施將節(jié)能減排 20-30%，生產(chǎn)成本降低20%以上，產(chǎn)品收率提高15%，顯示了該項(xiàng)技術(shù)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前 景

該專(zhuān)利首次公開(kāi)了三種偏甘油酯脂肪酶突變體及其制備方法,解決了偏甘油酯脂肪酶在實(shí)際生產(chǎn)及應(yīng)用中所存在熱穩(wěn)定性差的國(guó)際性技術(shù)難題。專(zhuān)利技術(shù)在廣東溢多利生物科技股份有限公司實(shí)施生產(chǎn)，開(kāi)發(fā)形成系列濃縮復(fù)合酶產(chǎn)品，成功用于養(yǎng)殖、食品及造紙等行業(yè)中，成功出口東南亞、南亞、南北美洲、東歐和韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣、澳洲等多個(gè)“一帶一路“沿線國(guó)家及地區(qū)，并被當(dāng)?shù)赜脩羲毡榻邮芎驼J(rèn)可。截至2017年12月，所開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品累計(jì)為企業(yè)帶來(lái)銷(xiāo)售額接近1.8億元，利稅近2700萬(wàn)元。獲得了中國(guó)專(zhuān)利優(yōu)秀獎(jiǎng)和廣東專(zhuān)利金獎(jiǎng)。