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介武漢大學聯(lián)合團隊創(chuàng)新性開發(fā)了納米孔靶向測序檢測方法，能大幅提升病毒陽性檢出率，并能實現(xiàn)當天同時檢測新冠和其他10大類、40種常見呼吸道病毒并監(jiān)測病毒突變。既往新冠病毒診斷依賴于qPCR核酸檢測，但是該方法顯示出較高的假陰性率和低敏感性，陽性檢出率僅為30％至50％，從而導致臨床高度疑似新冠感染患者或低病毒潛伏的“假痊愈患者”檢測“假陰性”現(xiàn)象頻發(fā)。此外，qPCR核酸檢測無法同時檢測其他秋冬季高發(fā)、癥狀與新冠相似的其他呼吸道病毒，給疫情防控和患者分流管理帶來極大挑戰(zhàn)。

腦膠質母細胞瘤是世界性的醫(yī)學難題，存在迫切的臨床需求，申請人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質母細胞瘤動物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。 一、項目分類 關鍵核心技術突破 二、成果簡介 腦膠質母細胞瘤是世界性的醫(yī)學難題，存在迫切的臨床需求，申請人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質母細胞瘤動物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。其口服膠囊制劑已進入澳洲臨床I期試驗，沒有觀察到副作用，藥代數(shù)據支持足夠的安全性與療效。因此，ACT001有望成為中國創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質瘤孤兒藥在海內外上市，為這一世界性的醫(yī)學難題提供新的治療手段。 創(chuàng)新點如下：  ACT001是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。  ACT001正在進行澳洲臨床I期試驗，目前已有多位患者服用，沒有藥物相關的毒副作用，PK數(shù)據優(yōu)于臨床前的動物試驗。  ACT001可從天然產物小白菊內酯制備而來，而小白菊內酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我國特有的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內酯的含量高達9.6%，從而實現(xiàn)ACT001的大量生產。 ACT001是以癌癥干細胞為靶點篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細胞的新藥提供重要參考價值。

抗腫瘤分子靶向新藥 BZG 和光熱消融-化療靶向治療新模式的研究是以提高抗腫瘤效果，降低抗腫瘤藥物毒副作用為研究目的，以抗腫瘤分子靶向新藥的研發(fā)和現(xiàn)有化療藥物靶向治療新模式的創(chuàng)新這兩個關鍵問題為切入點進行系統(tǒng)研究?？蒲袌F隊經多年攻關，利用計算機模擬、化學合成篩選得到具有全新化學結構的激酶抑制劑已完成其產業(yè)化合成路線的優(yōu)化。本項目以靶向治療為主導研究模式，集產學研于一體，提高了臨床轉化的可能性。

以腫瘤表面特異性表達的抗原和內肽酶為雙重靶標，構建了雙重酶敏感的抗體靶向遞藥體系，實現(xiàn)了 siRNA 的高效靶向遞送及定點釋放，可應用于藥物制劑與臨床藥學及重大疾病治療等相關領域。

腦膠質母細胞瘤是世界性的醫(yī)學難題，存在迫切的臨床需求，申 請人發(fā)明的新藥 ACT001 能夠穿過血腦屏障，可在腦原位膠質母細胞 瘤動物模型上抑制 87%的腫瘤生長，并延長生存期 172%。其口服膠 囊制劑已進入澳洲臨床 I 期試驗，在已服藥的多位病人中沒有觀察到 副作用，藥代數(shù)據支持足夠的安全性與療效。因此， ACT001 有望成 為中國創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質瘤孤兒藥海內外上市，有望為腦膠 質母細胞瘤這一世界性的醫(yī)學難題提供新的治療手段，并且為靶向癌 癥干細胞的藥物研究提供新的探索內容。 項目特色： 發(fā)明的新藥 ACT001（即 DMAMCL）可選擇性殺滅癌癥干細胞， 且可以透過血腦屏障，在腦部中的濃度達到血液中的 1.8 倍。臨床前 動物試驗顯示其對腦膠質瘤動物的生存延長期為 172%，由于 ACT001 優(yōu)異的安全性和治療效果以及臨床上的迫切需求，ACT001 只用了 3 個月獲準進入發(fā)達國家臨床 I 期試驗。創(chuàng)新點如下： 1. ACT001 是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內 緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。 2. ACT001 正在進行澳洲臨床 I 期試驗,目前已有多位患者服 用，沒有藥物相關的毒副作用，PK 數(shù)據優(yōu)于臨床前的動物試驗。 3. ACT001 的可從天然產物小白菊內酯制備而來，而小白菊內 酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我們發(fā)現(xiàn)我國特有 的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內酯的含量高達 9.6%，從而實現(xiàn) ACT001 的大量生產。 4. ACT001 是以癌癥干細胞為靶點篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細胞的新藥提供重要參考價值

項目簡介 本項目研制了一種新型線粒體靶向性熒光成像劑 。新的成像劑為臨床運用的磁共振 成像劑 MnDPDP 的改構型化合物，相比 MnDPDP 具有如下特征：1，已經得到純品，合成線 路清析，可重復。2，有一定的腫瘤靶向性，（如圖所示）3，錳成像劑的另一個重要特征 是毒性較低： 一次注射 10mg/KG 且連續(xù)注射 9 天后小鼠體重有增加，精神狀態(tài)良好。4， 新的錳成像劑能提高腫瘤的體內成像特性， 可望運用于腫瘤診斷的磁共振成像劑。該錳 成像造影劑能運

癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬，傳統(tǒng)的放療、化療由于過高的毒副作用，外科手術部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發(fā)展極大推動了腫瘤治療，然而也存在易產生耐藥性等問題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準打擊、低毒副作用、不易產生耐藥等優(yōu)點逐步受到關注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細胞中復制而不破壞正常細胞，因而具有很大的應用前景（詳細內容見前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實體瘤為治療靶標，而應用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學生命科學學院于湘暉課題組在國內主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構建了表達TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯(lián)用，實現(xiàn)選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血?。ˋML）是髓系造血干細胞或祖細胞的惡性病變，原始細胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無明顯療效，還有一些患者存在復發(fā)情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構建了表面展示腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導細胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評估病毒載體的感染與復制造成的影響，研究者通過流式細胞儀分析了病灶內分離的AML細胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達中等水平TRAIL受體，培養(yǎng)細胞系也有類似現(xiàn)象，而正常粒細胞、T細胞這兩類受體表達很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進行靶向治療。研究者為構建溶瘤腺病毒，通過將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結構”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結構”偶聯(lián)展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達可溶性TRAIL-“拉鏈結構”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點雜交等證實了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細胞實驗也證明zA4相較于原來的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細胞結合試驗用于評估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進了腺病毒的內吞；定量PCR試驗用于評估病毒復制能力，zA4在癌細胞中復制顯著強于其他載體。為有效評估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復數(shù)下以不同載體侵染培養(yǎng)AML細胞系，結果發(fā)現(xiàn)zA4顯著誘導培養(yǎng)細胞的凋亡。對臨床分離原代AML細胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達死亡受體的細胞無明顯變化。溶瘤病毒能否在體內發(fā)揮作用直接決定了其是否具有臨床價值，基于之前的細胞實驗，研究者對皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發(fā)光成像和病毒基因組分析均證實了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長，正常器官組織形態(tài)學、生化特征均未變化，因此未產生肝損傷。同時還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調。在更加真實的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結果，病毒在腫瘤消失后也并不會長時間存在。然而總有一些原代AML細胞TRAIL表達量很低，影響zA4的效果。聯(lián)系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導白血病細胞死亡受體表達和細胞毒性，研究者就試圖通過Rh2增強TRAIL誘導的細胞死亡。通過IC50測定、信號通路分析證實了存在協(xié)同效應，在細胞、小鼠水平上都得到了證實，兩者聯(lián)合使用促進白血病腫瘤的凋亡。該研究通過優(yōu)化載體結構、聯(lián)合用藥等方式增強了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應癥范圍，后續(xù)深入的分子機制探究以及療效的評估將有助于為白血病治療開辟新的道路。

研究發(fā)現(xiàn)的新型細胞滲透肽KRP，可通過穩(wěn)定的共價鍵結合細胞毒性抗癌藥物阿霉素(DOX), 形成復合體KRP-DOX。在血液循環(huán)中，帶有較多正電荷的KRP能與腫瘤細胞膜負電荷發(fā)生靜電結合，有利于腫瘤細胞攝取KRP，從而攜帶DOX定向運送并蓄積到腫瘤組織中，進入腫瘤細胞質和細胞核,達到殺傷腫瘤細胞的目的。同時，KRP-DOX很少被細胞內溶酶體破壞。腫瘤負荷的動物實驗顯示，KRP-DOX顯著改善了腫瘤治療效率，明顯減少了對心臟等正常組織細胞的損傷，且毒副作用低。此外，與抗體策略相比，KRP分子量小(6.4道爾頓)，不需要動物即可規(guī)?；a，質量容易控制，制造成本低，而且無異種蛋白的免疫反應風險，因此具有較好的開發(fā)和應用前景。