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多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是兩種截然不同的腫瘤類型，據(jù)之前統(tǒng)計(jì)和預(yù)測，2018年僅在美國兩者合計(jì)有大于7萬例新增病例，并導(dǎo)致超過1.6萬人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于惡性漿細(xì)胞增殖, 而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導(dǎo)致的對(duì)大多數(shù)激素療法具有耐藥性的高度轉(zhuǎn)移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現(xiàn)或目前的藥物干預(yù)方面沒有明顯的相似之處，但它們都依賴于26S蛋白酶體功能來維持正常的腫瘤生存。這一依賴性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數(shù)個(gè)蛋白酶體抑制劑以治療MM，但這類藥物的使用通常會(huì)導(dǎo)致癌癥耐藥性與復(fù)發(fā)，最終使治療失敗，因此亟需開發(fā)克服耐藥的新的治療方法。  26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個(gè)保守的磷酸化位點(diǎn)，但參與相關(guān)修飾的激酶和磷酸酶還遠(yuǎn)未獲得充分研究。美國UCSD的Dixon課題組之前研究發(fā)現(xiàn)雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)控激酶2（DYRK2）是一個(gè)蛋白酶體調(diào)控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點(diǎn)，增強(qiáng)蛋白酶體活性；抑制這一磷酸化過程則顯著降低蛋白酶體活性，進(jìn)而導(dǎo)致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展受阻、生長減緩（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作驗(yàn)證了蛋白酶體調(diào)節(jié)因子DYRK2作為多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標(biāo)的可行性，并報(bào)道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑，在細(xì)胞與動(dòng)物水平驗(yàn)證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調(diào)節(jié)因子這一新穎的機(jī)制，該小分子抑制劑可以克服多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對(duì)蛋白酶體抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。該工作表明靶向26S蛋白酶體調(diào)節(jié)因子有望成為針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略，為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前，雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫(yī)院路瑾醫(yī)生的團(tuán)隊(duì)緊密合作，進(jìn)一步積極推進(jìn)針對(duì)臨床中多藥耐藥的多發(fā)性骨髓瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與臨床前候選藥物開發(fā)。

本發(fā)明公開了一種芳香化合物催化加氫制備環(huán)己基化合物的方法，包括：將芳香化合物、溶劑和氮摻雜的介孔碳負(fù)載的納米金屬催化劑置于加氫反應(yīng)容器中，反應(yīng)容器內(nèi)氫氣壓力為0.1Mpa～10MPa，反應(yīng)溫度為30～250℃，催化加氫完成，得到環(huán)己基化合物。本發(fā)明采用氮摻雜的介孔碳負(fù)載的納米金屬催化劑，催化活性高，且環(huán)己基化合物的選擇性均在97％以上，且反應(yīng)條件容易控制，后處理簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明公開了一種具有抗癌活性的化合物及抗癌組合物。所述化合物為一氧化氮(NO)供體化合物，具有抗癌活性，能應(yīng)用于制備抗癌藥物。所述抗癌組合物為本發(fā)明提供的化合物其作為輔藥與化療藥物組合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)其抗腫瘤活性的應(yīng)用。

 TP53作為最著名的抑癌基因之一，其編碼的p53蛋白控制著一個(gè)廣泛而靈活的生物網(wǎng)絡(luò)，并承擔(dān)著基因組守護(hù)者的角色。TP53基因的缺失或突變與各種癌癥的形成、發(fā)展有著至關(guān)重要的聯(lián)系。正是由于p53蛋白在控制腫瘤中所具有的重要作用，不論是醫(yī)藥企業(yè)還是科研界都在積極地開發(fā)靶向p53生物通路的抗腫瘤候選藥物。本研究利用仿生合成策略首次合成了天然產(chǎn)物rhytidenones家族中化學(xué)結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的rhytidenone A分子，并且運(yùn)用化學(xué)生物學(xué)手段進(jìn)一步闡明了該家族中抗腫瘤活性最強(qiáng)的rhytidenone F的靶點(diǎn)蛋白及生物作用機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)：rhytidenone F通過共價(jià)作用于蛋白酶體激活因子PA28γ的Cys92位點(diǎn)，從而阻礙了p53蛋白的有效降解，進(jìn)一步導(dǎo)致p53蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累，最終激活Fas信號(hào)通路并引起腫瘤細(xì)胞凋亡。該工作揭示了天然產(chǎn)物rhytidenone F作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的PA28γ小分子抑制劑，有望成為靶向p53信號(hào)通路的新一代抗腫瘤候選藥物分子；同時(shí)，該分子也可以作為化學(xué)探針，幫助進(jìn)一步研究p53蛋白降解途徑的新的生物機(jī)制。目前正在進(jìn)一步將積極推進(jìn)該候選藥物分子的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和臨床前抗腫瘤藥物開發(fā)。

本發(fā)明提供了一種腸道靶向pH敏感性復(fù)凝聚微膠囊傳輸體系及其制備方法和應(yīng)用，以羧甲基殼聚糖、阿拉伯膠分別為聚陽離子和聚陰離子構(gòu)成復(fù)凝聚體系，調(diào)節(jié)pH值，使羧甲基殼聚糖與阿拉伯膠發(fā)生復(fù)凝聚反應(yīng)，離心收集復(fù)凝聚相，采用京尼平交聯(lián)，冷凍干燥后即得到所述腸道靶向pH敏感性復(fù)凝聚微膠囊傳輸體系。本發(fā)明既可以用于水溶性功能成分的包埋，又可用于脂溶性功能成分的包埋，可保護(hù)芯材免受胃液強(qiáng)酸性環(huán)境的破壞，將芯材安全輸送到腸道進(jìn)行靶向釋放，拓展了復(fù)凝聚微囊化技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域。所述腸道靶向pH敏感性復(fù)凝聚微膠囊傳輸體系在模擬胃液中不離解、在模擬腸液中溶脹而具有較強(qiáng)穩(wěn)定性，且工藝簡單、安全、高效，易于大規(guī)模化生產(chǎn)。

本成果針對(duì)生物醫(yī)用納米顆粒應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向治療領(lǐng)域存在的問題進(jìn)行以下關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)：1）研發(fā)一種新型渦旋磁納米顆粒作為腫瘤藥物載體（選擇乳腺癌治療領(lǐng)域：項(xiàng)目合作者為新華醫(yī)院乳腺癌領(lǐng)域藥物開發(fā)及治療方面研究者）并構(gòu)建一種乳腺癌用納米團(tuán)簇顆粒；2）研發(fā)一種應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向磁場裝置，利用該裝置產(chǎn)生的可控交變磁場，本課題將采用仿生細(xì)胞膜包裹渦旋磁納米顆粒，并協(xié)載DOX/EZH2siRNA，通過雙靶向（生物靶向及磁靶向），探索化療耐藥的三陰性乳腺癌的治療，開發(fā)一種針對(duì)化療耐藥的三陰性乳腺癌的靶向磁場醫(yī)療器械。 相關(guān)技術(shù)指標(biāo)： 研制出一種新型應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向可控磁場發(fā)生器，指標(biāo)要求: 可提供與生物醫(yī)用磁性納米顆粒的磁性強(qiáng)弱相符合的交變磁場范圍；測量結(jié)構(gòu)精讀不低于0.5%；設(shè)備所采用的材料具備無毒和抑菌的性質(zhì)。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： 本項(xiàng)目是從醫(yī)工交叉角度首先研發(fā)一種應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向磁場裝置，并利用該裝置實(shí)現(xiàn)三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療；其次利用靶向磁場裝置對(duì)經(jīng)仿生細(xì)胞膜包覆的渦旋磁納米顆粒作為載體并協(xié)載了DOX/EZH2siRNA的腫瘤藥物進(jìn)行精準(zhǔn)靶向定位，開發(fā)一種針對(duì)化療耐藥的三陰性乳腺癌的靶向磁場醫(yī)療器械。

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光致變色聚合物具有光學(xué)各異性的晶體所特有的雙折射性，在某個(gè)溫度范圍內(nèi)兼有液體和晶體二者特性，也稱為流動(dòng)的晶格。具有變色聚合物的多數(shù)物質(zhì)呈現(xiàn)螺旋狀分子結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物構(gòu)成，多數(shù)為液晶聚合物，通常螺距（P）在可見光范圍內(nèi)，當(dāng)螺距為可見光區(qū)某一波長時(shí)，就顯示對(duì)應(yīng)的色彩，如紅、綠、藍(lán)色，三基色是顯示各種顏色的基礎(chǔ)，三基色按照不同的比例合成產(chǎn)生千萬種顏色的變化。自發(fā)現(xiàn)100多年了，在幾度至幾十度，能達(dá)到寬溫100℃以上的變色材料很少，特別是變色聚合物研究起步晚，變色區(qū)間窄而不穩(wěn)定，東北大學(xué)制備的變色聚合物寬達(dá)250℃以上，最高達(dá)300℃以上，居國際領(lǐng)先，寬溫變色物質(zhì)為應(yīng)用提供技術(shù)基礎(chǔ)。變色聚合物具有下列獨(dú)特性能： 1.修復(fù)功能，表明材料可以在高低溫之間反復(fù)使用。 2.光致變色性能。選擇反射與選擇透過：在外界光源照射下，垂直于觀察綠色聚合物膜時(shí)，看到綠色，即反射綠光，而透過光為紅光，即選擇透過；Bragg反射：斜觀察綠板為藍(lán)色或藍(lán)紫色，取決于觀察角度。這種獨(dú)特性能是其它物質(zhì)不具有的。以上性能性能用于防偽具有原創(chuàng)性。 本項(xiàng)目經(jīng)過十幾年的理論與技術(shù)創(chuàng)新研究，發(fā)明并研制出具有選擇反射的光功能高分子材料，實(shí)驗(yàn)研究表明，它具有獨(dú)特的光學(xué)、電學(xué)和熱學(xué)性能，除可用作不可復(fù)制的防偽材料（它是集一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)防偽于一身的防偽材料）外，還可以在光學(xué)（如光學(xué)開關(guān)、屏蔽材料）、輕工（如服裝、裝飾、涂層、紡織）、信息（新型大容量信息存儲(chǔ)材料）等領(lǐng)域獲得奇特的應(yīng)用。 從表中可見彩色聚合物無論在研究與生產(chǎn)都具有原創(chuàng)性與先進(jìn)性   獲7項(xiàng)專利，核心技術(shù)獲得國家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)。

目前，中國醫(yī)療器械的發(fā)展速度令世界都為之側(cè)目。中國最新研發(fā)的醫(yī)療器械產(chǎn)品也走在了國際醫(yī)療器械行業(yè)的尖端。2010年中國醫(yī)療器械總產(chǎn)值已達(dá)1000億元，在世界醫(yī)療器械市場上的份額占到5%。我們的手術(shù)機(jī)器人有三個(gè)部分組成：①手術(shù)醫(yī)師的操作主控臺(tái)。②機(jī)械臂、攝像臂和手術(shù)器械組成的移動(dòng)平臺(tái)。③三維成像視頻攝影平臺(tái)。實(shí)施手術(shù)時(shí)外科醫(yī)生不與患者直接接觸，通過三維視覺系統(tǒng)和動(dòng)作標(biāo)定系統(tǒng)操作控制，機(jī)械手臂的前端安裝各種特殊的手術(shù)器械模擬外科醫(yī)生的技術(shù)動(dòng)作。