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目前癌癥中的胰腺癌仍是臨床治療的難題，由于癥狀隱匿，發(fā)病迅速，預(yù)后差，使胰腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，延長胰腺癌癥患者生存區(qū)、提高生存率和生 存質(zhì)量，是國內(nèi)外科學(xué)家關(guān)心的重要課題。鈷依賴的蛋氨酸合成酶（MS）是葉酸類代謝 酶，對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞敏感性差別更大的靶酶，針對(duì)其作用機(jī)理，設(shè)計(jì)合成了活性 小分子A13，具有優(yōu)于吉西他濱的治療胰腺癌的活性。 A13化合物經(jīng)過兩次不同機(jī)構(gòu)腫瘤細(xì)胞測(cè)定，確定其抗胰腺癌和肺癌活性。與山東省藥學(xué)科學(xué)院合作，測(cè)定人胰腺癌PNCA-1裸鼠移植瘤模型抗腫瘤作用。設(shè)置5-FU對(duì)照組，吉西他濱對(duì)照組和模型對(duì)照組，A13尾靜脈注射給藥，隔天給藥時(shí)間為21天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果是A13在60 mg/kg和120 mg/kg劑量條件下對(duì)人胰腺癌裸鼠移植瘤的生長的抑 制作用，相對(duì)腫瘤增值率分別為55.97%和39.63%，結(jié)果優(yōu)于5FU（59.04%）和吉西他濱 （49.21%），對(duì)體重和飲食沒有影響，各臟器解剖觀察未見毒性病理變化。對(duì)照吉西他濱 組裸鼠表現(xiàn)出明顯體重下降和飲食受阻。A13化合物在模擬大腸液16 h能保持穩(wěn)定，在 血漿中96 h能保持穩(wěn)定，為后續(xù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定給藥方式和給藥時(shí)間。對(duì)肺癌SPC-A-1裸 鼠移植瘤小鼠也有治療作用，A13的腫瘤相對(duì)增值率與培美曲塞對(duì)照組相當(dāng)。

南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院郭子建院士與生命科學(xué)院王曉勇教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一系列具有免疫調(diào)節(jié)性能的鉑類藥物，其中一例多特異性鉑(IV)配合物DNP能夠通過同時(shí)調(diào)節(jié)炎癥和免疫抑制微環(huán)境來實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌生長的抑制。 一、項(xiàng)目分類 重大科學(xué)前沿創(chuàng)新、關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、成果簡介 大量的研究發(fā)現(xiàn)鉑類藥物除了直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，還能夠通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來對(duì)抗腫瘤。美國FDA已批準(zhǔn)多項(xiàng)鉑類藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合的腫瘤治療方案，打開了鉑類藥物設(shè)計(jì)的新視角。通過合理的設(shè)計(jì)來增強(qiáng)傳統(tǒng)鉑類藥的免疫調(diào)節(jié)性能，為臨床腫瘤治療提供新的解決方案。 南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院郭子建院士與生命科學(xué)院王曉勇教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一系列具有免疫調(diào)節(jié)性能的鉑類藥物，其中一例多特異性鉑(IV)配合物DNP能夠通過同時(shí)調(diào)節(jié)炎癥和免疫抑制微環(huán)境來實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌生長的抑制。DNP展現(xiàn)出顯著高于順鉑的體內(nèi)外抗腫瘤活性，機(jī)理研究表明該化合物具有多個(gè)與乳腺癌、炎癥、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸相關(guān)的靶點(diǎn)，包括環(huán)氧合酶2(COX-2)、程序性死亡受體(PD-L1)、乳腺癌相關(guān)蛋白BRD4以及胞外調(diào)節(jié)激酶Erk1/2和致癌基因c-Myc等。這種多特異性既拓寬了對(duì)金屬藥物作用機(jī)制的理解，又為化療免疫聯(lián)合治療提供了一個(gè)選擇策略。該研究成果發(fā)表于國際化學(xué)頂級(jí)期刊Angew. Chem. Int. Ed., 2020,59, 23313。

來自湖南大學(xué)的張定校團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合羅斯威爾帕克癌癥研究所的唐定國和劉松團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了題為Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer的文章【4】。該研究首次報(bào)道了人前前列腺癌PCa在其發(fā)生發(fā)展（包括臨床治療前后）過程中RNA選擇性剪接的異常圖譜；并揭示剪接體（Spliceosome）小分子抑制劑E7107可以有效地阻礙CRPC的耐藥復(fù)發(fā)和惡性進(jìn)展；提示靶向癌細(xì)胞的剪接體活性是一個(gè)新的治療惡性PCa的臨床策略。值得注意的是，E7107的一個(gè)減毒衍生物H3B-8800目前已經(jīng)開始了在血液癌中臨床實(shí)驗(yàn)（NCT02841540）。基于人臨床PCa的轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)，作者評(píng)估了不同惡性程度PCa組織（包括正常組織、原位癌、復(fù)發(fā)CRPC和終端致死性神經(jīng)內(nèi)分泌性前列腺癌（NEPC））中選擇性剪接變異的整體情況，首次發(fā)現(xiàn)該剪接變異的異常程度與PCa的惡性程度密切相關(guān)。結(jié)合生信分析和功能試驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)癌癥的剪接異常主要通過影響相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)換（Isoform switch）來調(diào)控PCa的發(fā)生發(fā)展。由于內(nèi)含子保留（IR）在不同的PCa發(fā)生和發(fā)展時(shí)期中呈現(xiàn)一致的上調(diào)變化，且是研究較少的一類AS事件，因此作者針對(duì)IR開展了進(jìn)一步分析。結(jié)果顯示IR是一個(gè)新的PCa惡性進(jìn)展標(biāo)志物，與PCa的侵襲轉(zhuǎn)移能力和耐藥性密切相關(guān)。另外，IR事件在正常胚胎干細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞中都明顯增多，表明IR可能調(diào)控PCa的干性。隨后，作者分析了IR的剪接機(jī)制，發(fā)現(xiàn)侵襲性PCa中IR的大幅度增多更可能受反式作用因子的調(diào)控。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，IR并不會(huì)導(dǎo)致相關(guān)基因的表達(dá)表達(dá)水平由于NMD(Nonsense-mediated mRNA Decay)而下調(diào)，且被保留的內(nèi)含子可能還具有一定的編碼能力，暗示了內(nèi)含子保留IR在PCa中有一定的調(diào)控功能。作為一個(gè)控制雄性器官發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，雄激素受體（Androgen receptor, AR）是PCa的driver基因。通過生信分析和細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)，作者均發(fā)現(xiàn)AR可以顯著影響PCa的AS圖譜。結(jié)合受AR調(diào)控的AS相關(guān)基因和AR的轉(zhuǎn)錄靶基因，發(fā)現(xiàn)二者之間并沒有明顯聯(lián)系，表明受AR影響的AS調(diào)控機(jī)制和轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制是相對(duì)獨(dú)立的。AS主要受剪接體的調(diào)控，作者分析了274個(gè)編碼剪接調(diào)控因子的基因（Splicing regulatory genes, SRGs）在PCa中的突變情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)SRGs（~90%）的突變頻率處于較低水平（<5%）；SRGs在早期PCa中主要發(fā)生基因缺失，而在CRPC中主要發(fā)生基因擴(kuò)增。大約68%的SRGs在PCa不同時(shí)期存在異常表達(dá)現(xiàn)象，且在CRPC中相對(duì)較多，表明侵襲性PCa對(duì)剪接體的異常活性有偏好依賴性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)SRGs可以作為PCa的獨(dú)立預(yù)后因子。以上發(fā)現(xiàn)的臨床價(jià)值在于靶向抑制剪接體的活性可能會(huì)抑制PCa的惡性進(jìn)展。為此，作者利用剪接體的小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞比正常細(xì)胞對(duì)E7107更加敏感；且E7107能重編程PCa的AS圖譜，并激活一些抑癌基因的表達(dá)。在轉(zhuǎn)錄水平上，E7107可將CRPC的轉(zhuǎn)錄組逆轉(zhuǎn)到惡性程度較低的原位癌狀態(tài)。最后，通過體內(nèi)移植瘤和MYC-driven PCa小鼠模型試驗(yàn)證實(shí)，E7107可以抑制PCa的整體AS水平，并通過促進(jìn)細(xì)胞分化和抑增癌基因相關(guān)通路活性等，最終阻礙目前無藥可愈CRPC的生長。

本發(fā)明提供了一種提高小球藻在養(yǎng)豬廢水中生物量的方法，屬于微生物應(yīng)用領(lǐng)域。本發(fā)明將保藏編號(hào)為CGMCC NO.9225的小球藻與保藏編號(hào)為CGMCC NO.7724的類芽孢桿菌共培養(yǎng)于養(yǎng)豬廢水中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)類芽孢桿菌能夠顯著提高小球藻在養(yǎng)豬廢水中的生物量，促進(jìn)作用達(dá)1.6倍。本發(fā)明方法解決了養(yǎng)豬廢水處理問題，降低環(huán)境污染，類芽孢桿菌的加入改善了養(yǎng)豬廢水中水體微環(huán)境，顯著提高小球藻生物量，降低了微藻生物柴油的生產(chǎn)成本，取得較好的經(jīng)濟(jì)效益，具有良好的市場應(yīng)用前景。

該項(xiàng)目是在國家自然科學(xué)基金《肌球蛋白輕鏈激酶基因調(diào)控在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中作用》和《肌球蛋白輕鏈激酶在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用及其分子機(jī)理研究》項(xiàng)目的資助下完成的。目前，正在應(yīng)用高轉(zhuǎn)移傾向的人乳腺癌細(xì)胞系進(jìn)行腫瘤轉(zhuǎn)移分子機(jī)理的研究。/line腫瘤的侵襲與移轉(zhuǎn)是惡性腫瘤最基本的生物學(xué)特性之一，也是腫瘤患者死亡的重要原因。然而，有關(guān)轉(zhuǎn)移的確切機(jī)制目前尚不十分清楚。因此，腫瘤轉(zhuǎn)移一直是腫瘤學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。建立理想的腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型對(duì)深入進(jìn)行腫瘤轉(zhuǎn)移的研究具有重要的意義。SCID鼠為嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（Severecombinedimmunodeficiency，SCID）鼠，幾乎完全喪失T和B淋巴細(xì)胞免疫功能，缺乏體液和細(xì)胞免疫功能。本方法2003年6月27日申請(qǐng)了國家發(fā)明專利，申請(qǐng)?zhí)枺?3130264.5，我們應(yīng)用SCID鼠腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型，從乳腺癌細(xì)胞系MCF-7篩選到了一株具有高轉(zhuǎn)移傾向的乳腺癌細(xì)胞株，命名為LM-MCF-7，為乳腺癌MCF-7細(xì)胞的轉(zhuǎn)移亞克隆。/line技術(shù)指標(biāo)和成熟程度：本發(fā)明采用含有小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液培養(yǎng)LM-MCF-7細(xì)胞，使其能體外長期生長和穩(wěn)定傳代。經(jīng)實(shí)驗(yàn)觀察與驗(yàn)證，體外生長的LM-MCF-7具有典型的上皮樣形態(tài)，接觸生長抑制喪失。遺傳學(xué)研究證實(shí)該細(xì)胞為異倍體，染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)畸變嚴(yán)重，符合惡性腫瘤的遺傳學(xué)特征。該細(xì)胞SCID鼠接種成瘤率為100％，與MCF-7細(xì)胞相比成瘤早，轉(zhuǎn)移快，轉(zhuǎn)移臟器范圍更廣泛。經(jīng)檢測(cè)，LM-MCF-7細(xì)胞系仍保留瘤組織原有的生物學(xué)特性，它的建立可為乳腺癌轉(zhuǎn)移機(jī)制的基礎(chǔ)研究和臨床的干預(yù)研究提供理性的配對(duì)細(xì)胞模型。

【發(fā) 明 人】徐力，鹿競文【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的中藥復(fù)方及其制備方法和應(yīng)用。【摘要】本發(fā)明公開了一種抗乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的中藥復(fù)方，它包含如下重量份數(shù)的組分：柴胡8~10份、白芍8~15份、當(dāng)歸8~10份、法半夏8~10份、橘核8~10份、夏枯草8~10份、浙貝母8~10份、生牡蠣10~30份、八月札8~10份、山慈菇5~10份、莪術(shù)8~10份、生苡仁8~30份、炮山甲8~10份、露蜂房8~10份、蛇六谷9~15份、紅豆杉8~10份，生甘草3~6份。本發(fā)明還公開了上述中藥復(fù)方的制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的抗乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的中藥復(fù)方針對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的“肝郁化火，痰瘀毒結(jié)，氣血兩虛”基本病機(jī)，疏肝解郁、消痰散瘀、清熱解毒、益氣養(yǎng)血，能明顯降低乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，臨床具有確切功效。

乳腺癌是女性健康的“頭號(hào)殺手”。最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，平均每3分鐘世界上就有一位婦女被診斷為乳腺癌，我國女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率也是逐年上升，目前已位居女性惡性腫瘤發(fā)病率之首。其中，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因Her-2均為陰性的三陰性乳腺癌（TNBC），是一種高危型乳腺癌，具有獨(dú)特的臨床病理和分子特征，轉(zhuǎn)移性強(qiáng)、患者預(yù)后較差，其對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感，尚無有效治療藥物。課題組新發(fā)現(xiàn)孤兒核受體Nur77在三陰性乳腺癌中具有重要的作用，是一個(gè)治療三陰性乳腺癌藥物開發(fā)的靶點(diǎn)。項(xiàng)目組篩選以核

技術(shù)分析(創(chuàng)新性、先進(jìn)性、獨(dú)占性)開發(fā)了新穎的深度學(xué)習(xí)算法，準(zhǔn)確識(shí)別患病部位，準(zhǔn)備診斷患病類型，可以顯著提高臨床效益。自主獨(dú)立開發(fā)。已經(jīng)在兩家大型三甲醫(yī)院做測(cè)試，算法和程序代碼完整，

技術(shù)分析(創(chuàng)新性、先進(jìn)性、獨(dú)占性) 開發(fā)了新穎的深度學(xué)習(xí)算法，準(zhǔn)確識(shí)別患病部位，準(zhǔn)備診斷患病類型，可以顯著提高臨床效益。自主獨(dú)立開發(fā)。

成果創(chuàng)新點(diǎn) 首個(gè) CENP-E 馬達(dá)驅(qū)動(dòng)域結(jié)合的有機(jī)小分子化合物 Syntelin，對(duì)實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于 制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖藥物。對(duì)實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的有較好的 治療作用，可用于制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖藥物。 技術(shù)成熟度 關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)階段 轉(zhuǎn)化計(jì)劃 轉(zhuǎn)讓 所需支持 預(yù)計(jì)所需資金 5000 萬