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目前癌癥中的胰腺癌仍是臨床治療的難題，由于癥狀隱匿，發病迅速，預后差，使胰腺癌的發病率和死亡率逐年上升，延長胰腺癌癥患者生存區、提高生存率和生 存質量，是國內外科學家關心的重要課題。鈷依賴的蛋氨酸合成酶（MS）是葉酸類代謝 酶，對正常細胞和腫瘤細胞敏感性差別更大的靶酶，針對其作用機理，設計合成了活性 小分子A13，具有優于吉西他濱的治療胰腺癌的活性。 A13化合物經過兩次不同機構腫瘤細胞測定，確定其抗胰腺癌和肺癌活性。與山東省藥學科學院合作，測定人胰腺癌PNCA-1裸鼠移植瘤模型抗腫瘤作用。設置5-FU對照組，吉西他濱對照組和模型對照組，A13尾靜脈注射給藥，隔天給藥時間為21天。實驗結果是A13在60 mg/kg和120 mg/kg劑量條件下對人胰腺癌裸鼠移植瘤的生長的抑 制作用，相對腫瘤增值率分別為55.97%和39.63%，結果優于5FU（59.04%）和吉西他濱 （49.21%），對體重和飲食沒有影響，各臟器解剖觀察未見毒性病理變化。對照吉西他濱 組裸鼠表現出明顯體重下降和飲食受阻。A13化合物在模擬大腸液16 h能保持穩定，在 血漿中96 h能保持穩定，為后續動物實驗確定給藥方式和給藥時間。對肺癌SPC-A-1裸 鼠移植瘤小鼠也有治療作用，A13的腫瘤相對增值率與培美曲塞對照組相當。

南京大學化學化工學院郭子建院士與生命科學院王曉勇教授團隊開發了一系列具有免疫調節性能的鉑類藥物，其中一例多特異性鉑(IV)配合物DNP能夠通過同時調節炎癥和免疫抑制微環境來實現對乳腺癌生長的抑制。 一、項目分類 重大科學前沿創新、關鍵核心技術突破 二、成果簡介 大量的研究發現鉑類藥物除了直接殺傷腫瘤細胞外，還能夠通過調節免疫反應來對抗腫瘤。美國FDA已批準多項鉑類藥物與免疫檢查點抑制劑聯合的腫瘤治療方案，打開了鉑類藥物設計的新視角。通過合理的設計來增強傳統鉑類藥的免疫調節性能，為臨床腫瘤治療提供新的解決方案。 南京大學化學化工學院郭子建院士與生命科學院王曉勇教授團隊開發了一系列具有免疫調節性能的鉑類藥物，其中一例多特異性鉑(IV)配合物DNP能夠通過同時調節炎癥和免疫抑制微環境來實現對乳腺癌生長的抑制。DNP展現出顯著高于順鉑的體內外抗腫瘤活性，機理研究表明該化合物具有多個與乳腺癌、炎癥、轉移、免疫逃逸相關的靶點，包括環氧合酶2(COX-2)、程序性死亡受體(PD-L1)、乳腺癌相關蛋白BRD4以及胞外調節激酶Erk1/2和致癌基因c-Myc等。這種多特異性既拓寬了對金屬藥物作用機制的理解，又為化療免疫聯合治療提供了一個選擇策略。該研究成果發表于國際化學頂級期刊Angew. Chem. Int. Ed., 2020,59, 23313。

來自湖南大學的張定校團隊，聯合羅斯威爾帕克癌癥研究所的唐定國和劉松團隊在Nature Communications上發表了題為Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer的文章【4】。該研究首次報道了人前前列腺癌PCa在其發生發展（包括臨床治療前后）過程中RNA選擇性剪接的異常圖譜；并揭示剪接體（Spliceosome）小分子抑制劑E7107可以有效地阻礙CRPC的耐藥復發和惡性進展；提示靶向癌細胞的剪接體活性是一個新的治療惡性PCa的臨床策略。值得注意的是，E7107的一個減毒衍生物H3B-8800目前已經開始了在血液癌中臨床實驗（NCT02841540）。基于人臨床PCa的轉錄組大數據，作者評估了不同惡性程度PCa組織（包括正常組織、原位癌、復發CRPC和終端致死性神經內分泌性前列腺癌（NEPC））中選擇性剪接變異的整體情況，首次發現該剪接變異的異常程度與PCa的惡性程度密切相關。結合生信分析和功能試驗，作者發現癌癥的剪接異常主要通過影響相關基因的轉錄本轉換（Isoform switch）來調控PCa的發生發展。由于內含子保留（IR）在不同的PCa發生和發展時期中呈現一致的上調變化，且是研究較少的一類AS事件，因此作者針對IR開展了進一步分析。結果顯示IR是一個新的PCa惡性進展標志物，與PCa的侵襲轉移能力和耐藥性密切相關。另外，IR事件在正常胚胎干細胞和癌癥干細胞中都明顯增多，表明IR可能調控PCa的干性。隨后，作者分析了IR的剪接機制，發現侵襲性PCa中IR的大幅度增多更可能受反式作用因子的調控。進一步分析發現，IR并不會導致相關基因的表達表達水平由于NMD(Nonsense-mediated mRNA Decay)而下調，且被保留的內含子可能還具有一定的編碼能力，暗示了內含子保留IR在PCa中有一定的調控功能。作為一個控制雄性器官發育的關鍵轉錄因子，雄激素受體（Androgen receptor, AR）是PCa的driver基因。通過生信分析和細胞學試驗，作者均發現AR可以顯著影響PCa的AS圖譜。結合受AR調控的AS相關基因和AR的轉錄靶基因，發現二者之間并沒有明顯聯系，表明受AR影響的AS調控機制和轉錄調控機制是相對獨立的。AS主要受剪接體的調控，作者分析了274個編碼剪接調控因子的基因（Splicing regulatory genes, SRGs）在PCa中的突變情況。結果發現，絕大多數SRGs（~90%）的突變頻率處于較低水平（<5%）；SRGs在早期PCa中主要發生基因缺失，而在CRPC中主要發生基因擴增。大約68%的SRGs在PCa不同時期存在異常表達現象，且在CRPC中相對較多，表明侵襲性PCa對剪接體的異常活性有偏好依賴性。進一步分析發現SRGs可以作為PCa的獨立預后因子。以上發現的臨床價值在于靶向抑制剪接體的活性可能會抑制PCa的惡性進展。為此，作者利用剪接體的小分子抑制劑發現，癌細胞比正常細胞對E7107更加敏感；且E7107能重編程PCa的AS圖譜，并激活一些抑癌基因的表達。在轉錄水平上，E7107可將CRPC的轉錄組逆轉到惡性程度較低的原位癌狀態。最后，通過體內移植瘤和MYC-driven PCa小鼠模型試驗證實，E7107可以抑制PCa的整體AS水平，并通過促進細胞分化和抑增癌基因相關通路活性等，最終阻礙目前無藥可愈CRPC的生長。

本發明提供了一種提高小球藻在養豬廢水中生物量的方法，屬于微生物應用領域。本發明將保藏編號為CGMCC NO.9225的小球藻與保藏編號為CGMCC NO.7724的類芽孢桿菌共培養于養豬廢水中，結果發現類芽孢桿菌能夠顯著提高小球藻在養豬廢水中的生物量，促進作用達1.6倍。本發明方法解決了養豬廢水處理問題，降低環境污染，類芽孢桿菌的加入改善了養豬廢水中水體微環境，顯著提高小球藻生物量，降低了微藻生物柴油的生產成本，取得較好的經濟效益，具有良好的市場應用前景。

該項目是在國家自然科學基金《肌球蛋白輕鏈激酶基因調控在腫瘤細胞轉移中作用》和《肌球蛋白輕鏈激酶在腫瘤轉移中的作用及其分子機理研究》項目的資助下完成的。目前，正在應用高轉移傾向的人乳腺癌細胞系進行腫瘤轉移分子機理的研究。/line腫瘤的侵襲與移轉是惡性腫瘤最基本的生物學特性之一，也是腫瘤患者死亡的重要原因。然而，有關轉移的確切機制目前尚不十分清楚。因此，腫瘤轉移一直是腫瘤學研究的一個熱點。建立理想的腫瘤轉移動物模型對深入進行腫瘤轉移的研究具有重要的意義。SCID鼠為嚴重聯合免疫缺陷（Severecombinedimmunodeficiency，SCID）鼠，幾乎完全喪失T和B淋巴細胞免疫功能，缺乏體液和細胞免疫功能。本方法2003年6月27日申請了國家發明專利，申請號：03130264.5，我們應用SCID鼠腫瘤轉移動物模型，從乳腺癌細胞系MCF-7篩選到了一株具有高轉移傾向的乳腺癌細胞株，命名為LM-MCF-7，為乳腺癌MCF-7細胞的轉移亞克隆。/line技術指標和成熟程度：本發明采用含有小牛血清的RPMI1640培養液培養LM-MCF-7細胞，使其能體外長期生長和穩定傳代。經實驗觀察與驗證，體外生長的LM-MCF-7具有典型的上皮樣形態，接觸生長抑制喪失。遺傳學研究證實該細胞為異倍體，染色體數目和結構畸變嚴重，符合惡性腫瘤的遺傳學特征。該細胞SCID鼠接種成瘤率為100％，與MCF-7細胞相比成瘤早，轉移快，轉移臟器范圍更廣泛。經檢測，LM-MCF-7細胞系仍保留瘤組織原有的生物學特性，它的建立可為乳腺癌轉移機制的基礎研究和臨床的干預研究提供理性的配對細胞模型。

【發 明 人】徐力，鹿競文【技術領域】本發明屬于中藥技術領域，具體涉及一種抗乳腺癌轉移復發的中藥復方及其制備方法和應用。【摘要】本發明公開了一種抗乳腺癌轉移復發的中藥復方，它包含如下重量份數的組分：柴胡8~10份、白芍8~15份、當歸8~10份、法半夏8~10份、橘核8~10份、夏枯草8~10份、浙貝母8~10份、生牡蠣10~30份、八月札8~10份、山慈菇5~10份、莪術8~10份、生苡仁8~30份、炮山甲8~10份、露蜂房8~10份、蛇六谷9~15份、紅豆杉8~10份，生甘草3~6份。本發明還公開了上述中藥復方的制備方法及其應用。本發明的抗乳腺癌轉移復發的中藥復方針對乳腺癌轉移復發的“肝郁化火，痰瘀毒結，氣血兩虛”基本病機，疏肝解郁、消痰散瘀、清熱解毒、益氣養血，能明顯降低乳腺癌轉移復發率，臨床具有確切功效。

乳腺癌是女性健康的“頭號殺手”。最新調查數據顯示，平均每3分鐘世界上就有一位婦女被診斷為乳腺癌，我國女性乳腺癌的發病率和死亡率也是逐年上升，目前已位居女性惡性腫瘤發病率之首。其中，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因Her-2均為陰性的三陰性乳腺癌（TNBC），是一種高危型乳腺癌，具有獨特的臨床病理和分子特征，轉移性強、患者預后較差，其對內分泌治療不敏感，尚無有效治療藥物。課題組新發現孤兒核受體Nur77在三陰性乳腺癌中具有重要的作用，是一個治療三陰性乳腺癌藥物開發的靶點。項目組篩選以核

技術分析(創新性、先進性、獨占性)開發了新穎的深度學習算法，準確識別患病部位，準備診斷患病類型，可以顯著提高臨床效益。自主獨立開發。已經在兩家大型三甲醫院做測試，算法和程序代碼完整，

技術分析(創新性、先進性、獨占性) 開發了新穎的深度學習算法，準確識別患病部位，準備診斷患病類型，可以顯著提高臨床效益。自主獨立開發。

成果創新點 首個 CENP-E 馬達驅動域結合的有機小分子化合物 Syntelin，對實驗性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于 制備抑制腫瘤細胞增殖藥物。對實驗性乳腺癌的有較好的 治療作用，可用于制備抑制腫瘤細胞增殖藥物。 技術成熟度 關鍵技術研發階段 轉化計劃 轉讓 所需支持 預計所需資金 5000 萬