靶向性治療肝癌的鉑類抗癌藥物的設(shè)計及工藝開發(fā)
據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)報告統(tǒng)計,2020年中國癌癥新發(fā)病例前十的癌癥分別是:肺癌 82萬,結(jié)直腸癌 56 萬,胃癌 48萬,乳腺癌 42萬,肝癌 41萬,食管癌 32萬,甲狀腺癌22萬,胰腺癌 12萬,前列腺癌12萬,宮頸癌11萬,這十種癌癥占新發(fā)癌癥數(shù)的78%;2020 年中國癌癥死亡人數(shù)前十的癌癥分別是:肺癌 71萬,肝癌 39萬,胃癌 37萬,食管癌 30萬,結(jié)直腸癌 29萬,胰腺癌 12萬,乳腺癌 12萬,神經(jīng)系統(tǒng)癌癥 7萬,白血病 6萬,宮頸癌 6萬,這十種癌癥占癌癥死亡總數(shù)的83%。
2020年中國癌癥死亡例數(shù)前十的癌癥類型
肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是常見惡性腫瘤之一,2020年在我國其發(fā)病率位居第五位,死亡率高居第二位。由于其早期癥狀不易被發(fā)現(xiàn)且發(fā)展迅速等特點,使得大多數(shù)患者在被確診時就己經(jīng)喪失了手術(shù)治療的機會。因此,化療成為患者治療選擇的重要手段。鉑(II)類抗癌藥物如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑對肝癌療效確切,在臨床上常與其他抗癌藥物聯(lián)合治療肝癌,但其仍然存在靶向性差、嚴(yán)重的毒副作用和耐藥性等缺點。因此,探索具有肝靶向性強、療效高和毒性低的鉑類抗癌藥物已成為新一代鉑類抗肝癌藥物研究中擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。
研究表明,在肝細(xì)胞表面鑲嵌著豐富的甘草次酸(Glycyrrhetinic acid,GA)特異性結(jié)合位點,且該位點與GA具有高度飽和性和親和性。經(jīng)后期研究發(fā)現(xiàn)GA受體是蛋白激酶Ca,其在肝癌細(xì)胞中的表達遠(yuǎn)高于其他細(xì)胞,且GA自身還具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明,GA對肝癌細(xì)胞增殖具有一定的抑制作用,可以通過多種作用機制殺傷肝癌細(xì)胞, 例如周期停滯、自噬和誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡等;另外,GA還可以通過增強肝臟抗氧化能力和抑制炎癥反應(yīng),起到保肝護肝的作用。因此,本項目基于鉑(IV)配合物獨有的化學(xué)與生物性質(zhì)且可以充當(dāng)前藥和GA具有特異性結(jié)合GA受體的特點,我們設(shè)想將GA受體特異性結(jié)合的藥物分子GA與鉑(IV)配合物相結(jié)合構(gòu)建的雙藥給藥體系,一方面可以將鉑類抗癌藥物遞送到腫瘤部位,以增加藥物在靶細(xì)胞、靶組織或靶器官之中的濃度,進而起到靶向性治療和降低毒性的目的,為開發(fā)靶向肝癌細(xì)胞的鉑類抗癌藥物提供一種新的思路和方法。
本項目實施的技術(shù)路線圖
本項目立足生物醫(yī)藥領(lǐng)域鉑類抗腫瘤藥物的篩選及工藝開發(fā),應(yīng)用于肝癌患者的治療,其原料易得,工藝綠色,成本低,科技含量高、應(yīng)用前景大。相關(guān)研究已獲國家自然科學(xué)基金-青年科學(xué)基金(22007036)、中國博士后科學(xué)基金-面上項目(2020M673553XB)和淮安市2020“淮上英才”駐淮高校優(yōu)秀博士等項目資助。近年來,在鉑類抗癌藥物及小分子抗癌藥物領(lǐng)域,以第一作者、共同第一作者及通訊作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等國際知名藥物期刊發(fā)表SCI論文20余篇。這些研究成果為本產(chǎn)品的開發(fā)和宣傳推廣奠定了堅實的基礎(chǔ)。
本項目圍繞GA受體介導(dǎo)肝靶向,構(gòu)建系列靶向肝癌細(xì)胞的鉑(IV)類抗腫瘤配合物,使其可以形成具有主動靶向和多靶點作用的多功能鉑(IV)配合物前藥分子,并希望從中篩選出具有抗癌活性高、靶向性強和毒性低的新型鉑(IV)抗腫瘤配合物。目前相關(guān)產(chǎn)品還處在實驗室研發(fā)階段,根據(jù)擬設(shè)計的項目合成路線,已合成出了最終目標(biāo)化合物。體外抗癌活性結(jié)果表明,目標(biāo)化合物對肝癌細(xì)胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且優(yōu)于陽性藥物順鉑,且對正常的肝細(xì)胞HL-7702和LO2毒性較低。另外,相關(guān)的抗腫瘤作用機制和工藝路線的優(yōu)化研究正在進行中。基于目前的研究結(jié)果來看,本課題的開發(fā)及應(yīng)用具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用前景。
本項目依托單位為淮陰工學(xué)院及其下屬的江蘇省特色資源開發(fā)與藥用研究重點實驗室。相關(guān)成果為本團隊獨立研發(fā),知識產(chǎn)權(quán)清晰。項目可以技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)入股、合作開發(fā)及技術(shù)服務(wù)等多種方式轉(zhuǎn)化。
淮陰工學(xué)院
2021-05-11