新型肝素/PEI腫瘤靶向基因治療載體研發
缺乏安全、高效率的基因導入載體是當前基因治療面臨的關鍵科學問題和技術難題。我們在前期研究中,針對目前常用的聚乙烯亞胺(PEI25K)非病毒基因載體面臨的不可降解、毒性大、難代謝、靶向性差等問題,采用肝素與小分子量聚乙烯亞胺(PEI)為主要原料,設計、制備了一種新型的肝素/PEI腫瘤靶向基因治療載體,具有可降解、毒性低、可靶向腫瘤、可靜脈注射等特點,顯示了較好的臨床應用前景。本項目將在前期研究的基礎上,進一步優化肝素/PEI的制備工藝,闡明影響肝素/PEI生物學效應的關鍵因素,研究其體內分布、代謝和早期安全性,研發一種具有臨床應用前景的新型肝素/PEI靶向腫瘤基因治療載體,為創制新型腫瘤基因治療藥物提供新的基因導入系統選擇。 針對當前常用PEI25K(聚乙烯亞胺)非病毒基因載體不可降解、毒性高和靶向性差的缺點,首先采用肝素偶聯小分子量PEI制備了一種新型可降解、毒性低、轉染效率高的陽離子肝素-PEI基因載體,進一步利用肝素具有腫瘤靶向性、帶負電荷、可在腫瘤部位快速降解、生物相容性好等特點,通過在DNA/肝素復合物表面修飾肝素,制備了一種腫瘤靶向的新型肝素/PEI基因載體。下一步將研究肝素/PEI的粒度分布、行貌、表面電位、穩定性、基因裝載能力、降解行為、基因釋放行為等理化性質,闡明制備工藝對這些重要理化性質的影響規律。研究肝素/PEI的細胞毒性、轉染效率、腫瘤靶向性、體內分布等生物學效應,闡明肝素/PEI的理化性質對這些體內外生物學效應的影響規律。基于我們已有的非病毒基因載體中試生產平臺,設計肝素/PEI中試生產流程,開展中試制備工藝研究。
四川大學
2016-04-15