帕立骨化醇原料藥合成關鍵技術突破及產業化
項目背景:繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)是慢性腎功 能衰竭患者常見的并發癥,也是慢性腎衰竭終末期血液透析時最 主要、最嚴重的并發癥之一。其主要表現為甲狀旁腺激素(PTH) 水平升高和甲狀旁腺增生,可導致嚴重的骨骼損害、難治性皮膚 瘙癢、貧血、神經系統損害及心血管疾病等。帕立骨化醇是一種 高選擇性第三代維生素 D 受體激活劑,用于預防和治療與慢性腎 病相關的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥。帕立骨化醇原料藥采用 CD 環氧化、上保護、A 環和 CD 環經 wittig 偶聯、脫保護、純化 得到符合 EP 標準的原料藥。目前制備過程中存在的主要問題是 CD 環中存在一種 24R 雜質,該雜質與 A 環結合后,原料藥需要 經過多次重結晶才能將該雜質降低至質量標準要求的0.1%以下, 嚴重降低了產品的收率,增加了原料藥的成本。因此本項目的關 鍵技術就是采取措施降低 CD 環 24R 雜質對生產工藝、產品收率 以及原料藥成本的影響。
所需技術需求簡要描述:1、優化 CD 環合成工藝,以及提高 制備 CD 環原料的質量控制。CD 環的 24R 雜質是由其制備原料引 入,因此需要開發原料的控制方法,在源頭控制雜質的引入。同時優化 CD 環的合成工藝,通過優化生產工藝有效去除 CD 環中的 24R雜質,確保CD 環24R雜質不超過0.1%,其它單雜不超過0.2%。 2、優化帕立骨化醇原料藥的純化工藝,提高對原料藥中 24R 雜 質的去除能力,達到 1 次重結晶即可得到符合標準原料藥的目 標,確保 CD 環成品純度達到 99.5%以上。
對技術提供方的要求:技術上具要有創新性、能滿足企業在 帕立骨化醇原料藥方面的技術需求。
正大制藥(青島)有限公司
2021-09-02