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【項(xiàng)目來源】江蘇省科技廳社會發(fā)展項(xiàng)目 “改良三甲散治療血管性癡呆病的臨床和實(shí)驗(yàn)研究”，編號：BS96059。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專家鑒定，達(dá)到國際先進(jìn)、國內(nèi)領(lǐng)先水平。2002年獲江蘇省科技進(jìn)步三等獎。 【類    別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】顆粒劑。 【處方來源】南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)資深專家臨床有效經(jīng)驗(yàn)方。本項(xiàng)目通過對改良三甲散和血管性癡呆病的理論、臨床和實(shí)驗(yàn)研究，提出了“腎虛髓空，痰瘀阻腦”這一虛實(shí)錯雜的病理本質(zhì)是血管性癡呆病的病變關(guān)鍵，并據(jù)此確立了“滋腎充髓益腦，祛瘀滌痰通竅”的治療和組方原則。 【功能主治】滋腎充髓益腦，祛瘀滌痰通竅。主治血管性癡呆病。 【主要技術(shù)指標(biāo)】①益智、抗癡呆作用。在臨床研究方面：測試了患者治療前后長谷川智力量表（HDS）、簡易智能狀況檢查表（MMSE）等精神量表的改變情況，測試了患者治療前后的智商（IQ）和記憶商（MQ）的變化，并以腦復(fù)康為陽性對照藥設(shè)立了陽性對照組。在動物實(shí)驗(yàn)研究方面：以東莨菪堿、乙醇、利血平復(fù)制了小白鼠記憶障礙模型，觀察了動物神經(jīng)行為（電迷路，跳臺），腦一氧化氮（NO）和一氧化氮合成酶（NOS）的變化。②抗腦衰老作用：以D-半乳糖復(fù)制了小白鼠衰老模型，觀察了動物體重，腦、脾、胸腺指數(shù)，腦蛋白質(zhì)含量、腦乳酸脫氫酶活性（LDH），腦超氧化物歧化酶（SOD）、腦丙二醛（MDA）含量的改變。③調(diào)節(jié)中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的作用：研究了兒茶酚胺耗竭劑利血平導(dǎo)致擬癡呆小鼠腦中多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT），單胺類神經(jīng)介質(zhì)的主要代謝產(chǎn)物3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇（MHPG）等的含量變化。④活血化瘀作用：在臨床研究方面，研究了VD患者治療前后血中紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原含量的變化。在動物實(shí)驗(yàn)方面，觀察了改良三甲散對小白鼠耳廓微循環(huán)，對大白鼠血液粘度、血小板聚集性的影響。⑤對腦梗塞的治療作用：以電凝燒灼法阻斷大鼠大腦中動脈造成腦缺血梗塞模型（MCAO），觀察了改良三甲散對局部腦缺血大鼠行為和病理改變的作用，并與尼莫地平、復(fù)方丹參液比較。通過研究發(fā)現(xiàn)改良三甲散具有益智、抗癡呆，抗腦衰老，調(diào)節(jié)中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，改善血液循環(huán)、血流狀態(tài)，保護(hù)梗塞腦組織等作用。該方的功能主治符合血管性癡呆病的臨床特點(diǎn)，具有較好的治療效果。 【進(jìn)展情況】已完成臨床前主要研究工作。

性狀 本品為白色或類白色粉末，在水、乙醇和甲醇中溶解，在乙酸乙酯中幾乎不溶。 應(yīng)用劑型 氟尼辛葡甲胺糊劑、氟尼辛葡甲胺注射液、氟尼辛葡甲胺顆粒劑 產(chǎn)品參數(shù)

"碳酸二甲酯（DMC）和甲酸甲酯（MF）是重要的綠色化工產(chǎn)品，受到國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。DMC可以代替氯甲烷、硫酸二甲酯、光氣等劇毒物質(zhì)進(jìn)行甲基化、酯交換、羰基化等反應(yīng)，在精細(xì)化學(xué)品、醫(yī)藥、農(nóng)藥合成領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。DMC屬于低毒或無毒的化工產(chǎn)品，具有較高的氧含量（53%），因此可以作為汽油添加劑提高汽油的辛烷值。MF是一種重要的C1化學(xué)品，在醫(yī)藥和有機(jī)化工合成產(chǎn)品中應(yīng)用廣泛。近年來，通過甲醇羰基化制備DMC常用的催化劑主要是負(fù)載型的Cu基催化劑，常用的載體主要是分子篩和活性碳，但是這些催化劑存在穩(wěn)定性差和DMC的選擇性低等問題; 而甲醇羰基化制備MF的用催化劑是甲醇鈉、甲醇鉀等強(qiáng)堿性有機(jī)化合物和一系列金屬羰基化物。該類催化劑的優(yōu)點(diǎn)是制備簡單，缺點(diǎn)是催化劑腐蝕性強(qiáng)，對原料要求極高，產(chǎn)物與催化劑分離困難。 為了解決現(xiàn)有的問題，對于甲醇羰基化制備DMC的反應(yīng)，已成功地設(shè)計了一類N雜碳材料負(fù)載型的Cu基催化劑，在微反應(yīng)器評價裝置，0~1.0 MPa，100~130 ?C，6390~127800 mL/g/h的反應(yīng)條件下，DMC的選擇性保持在97%以上，產(chǎn)率可達(dá)70%以上，催化劑穩(wěn)定性考核

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甲縮醛具有優(yōu)良的理化性能，即良好的溶解性、低沸點(diǎn)、與水相溶性好，能廣泛應(yīng)用于化妝品、藥品、家庭用品、工業(yè)汽車用品、殺蟲劑、皮革上光劑、橡膠工業(yè)、油漆、油墨等產(chǎn)品中，另外，甲縮醛具有良好的去油污能力和揮發(fā)性，作為清潔劑可以替代F11和F113及含氯溶劑，因此是替代氟里昂，減少揮發(fā)性有機(jī)物（VOCs）排放，降低對大氣污染的環(huán)保產(chǎn)品。根據(jù)甲縮醛的溶解特性，它可作為部分鹵素?zé)N溶劑的代用品；與許多溶劑的互溶性好，尤其是與LPG、DME的相溶性比較好，且沸點(diǎn)低，對提高氣霧劑的蒸氣壓和霧化率是極有利的；甲縮醛具有優(yōu)良的水溶性，為開發(fā)水基型氣霧劑提供了很好的發(fā)展前景。本項(xiàng)目采用催化反應(yīng)精鎦合成新工藝生產(chǎn)甲縮醛，反應(yīng)采用固體酸催化劑，克服了傳統(tǒng)催化劑腐蝕設(shè)備的缺點(diǎn)，將反應(yīng)和精餾結(jié)合在一起，從而使可逆反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率提高到99%以上，產(chǎn)品甲縮醛連續(xù)從塔頂采出，塔內(nèi)基本為水。原料消耗低、產(chǎn)品純度高（99.5%以上），節(jié)能顯著，無三廢，是綠色清潔生產(chǎn)工程化技術(shù)。原料消耗：甲醇860Kg、37%甲醛1096Kg。年產(chǎn)1萬噸甲縮醛，設(shè)備投資約280萬元。

腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性（MDR）是造成多數(shù)臨床治療腫瘤失敗的主要原因，因此，尋找合適的MDR逆轉(zhuǎn)劑是腫瘤治療急需解決的主要問題之一。甲酰阿地咪為本課題組在合成具有四氫吡咯并吲哚骨架的抗MDR活性天然產(chǎn)物乙酰阿地咪時發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物衍生物，其生物活性研究表明，甲酰阿地咪及其藥學(xué)上可接受的鹽作為化療增敏劑與其它抗腫瘤藥物如阿霉素、長春新堿等聯(lián)用，可表現(xiàn)出高于天然產(chǎn)物乙酰阿地咪的逆轉(zhuǎn)活性，是具有重要臨床應(yīng)用前景的藥物候選物。該項(xiàng)目發(fā)展了一種迄今為止最為高效且具有工業(yè)化生產(chǎn)潛力的甲酰阿地咪的合成新方法，從色氨酸衍生物出發(fā)，僅需9步就能以30%的總收率完成甲酰阿地咪的全合成，同時，通過該方法可以11步20%的收率完成天然產(chǎn)物乙酰阿地咪的合成，較此前報道的方法有了顯著改善（Danishefsky小組：10步，10%的收率；Kawasaki小組：12步，10%的總收率；本課題組發(fā)展的一代合成方法：20步，2%的總收率），為該藥物候選物后繼的臨床前研究奠定了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)了一種基于銀促進(jìn)的傅克反應(yīng)來高效構(gòu)建C3α-位為不同類型芳基取代的四氫吡咯并吲哚骨架的新方法，并獲得了幾個對多種腫瘤細(xì)胞都表現(xiàn)出微摩爾級別活性的藥物先導(dǎo)化合物。

英文名：4-Dimethylaminopyridine 別名：N,N-Dimethylpyridin-4-amine; DMAP 分子結(jié)構(gòu)： 分子式：C7H10N2 分子量：122.17 CAS 登錄號：1122-58-3 EINECS 登錄號：214-353-5 [物理化學(xué)性質(zhì)] 熔點(diǎn)：108-113°C 沸點(diǎn)：162°C (50 mmHg) 閃點(diǎn):110°C 水溶性：76 g/L (25°C) [質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)] 性狀：淡黃色結(jié)晶性粉末 含量：大于99% 包裝：25公斤/桶 貯存：密封避光保存，二年

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碳酸二甲酯(Dimethyl Carbonate,可簡稱DMC)是一種十分有用的低毒有機(jī)化工原料，分子式中帶有-CO、-CH3、-OCH3和-COOCH3基團(tuán)，可進(jìn)行羰基化、甲基化、甲氧基化和羧基化反應(yīng)，在化學(xué)合成中能很好地替代光氣、硫酸二甲酯和甲基鹵作羰基化劑和甲基化劑，從DMC出發(fā)可合成聚碳酸酯、異氰酸酯、氨基甲酸酯、丙二酸酯、丙二尿烷等許多重要