農用抗生素——多抗菌素
多抗菌素(Polyoxins)也稱多抗霉素、多氧霉素、多效霉素,是一種肽嘧啶核苷類農用抗生素,由結構相關的14個組分(polyoxin A-N)組成,具有專門作用于植物病原菌的生物學活性。在農業上使用主要分兩類:一類以A、B組分為主,主要用于防治蘋果斑點落葉病、輪紋病、梨黑斑病,葡萄灰霉病,草莓、黃瓜、甜瓜白粉病,霜霉病,人參黑斑病和煙草赤星病等十多種作物病害;另一類以D、E、F組分為主,主要用于水稻紋枯病防治。多抗菌素還具有促進生長作用,微量添加能促進作物生長和增強防御能力,一般平均增產10~20%。作用機理主要是選擇性抑制真菌細胞壁組成成份幾丁質合成,由于一般農作物和哺乳動物體內無幾丁質組成部分,因此多抗菌素對人畜安全,無積累作用,無“三致作用”,安全性極高。
1、多抗菌素國內外研究進展
近年來,多抗菌素以其廣譜性,彌補了井岡霉素諸多不足,而生產成本與井岡霉素不相上下,具備了在廣大經濟作物小麥、水稻等大田作物大規模推廣的條件,潛在市場達數十億元以上,目前已成為國內殺菌除蟲的一線藥物之一。目前多抗菌素在國際上長期以來為日本獨家生產的壟斷品種,國內報道發酵法生產多抗菌素效價由原來的800μg/mL左右提高至1800μg/mL左右,這已經成為目前國內所能達到的最高效價,并且還停留在實驗室水平,無法與日本抗衡。
2、本課題組技術優勢
(1)團隊根據菌體在遲滯期、對數生長期、穩定期和衰亡期四個階段的生理生化特性及氧氣需求量的差異等特點,采用有氧、微氧、厭氧集成發酵技術多階段培養,實現了增加菌體生長密度和菌體活力的分階段發酵過程模型,將多抗菌素效價在1800μg/mL的基礎上提高30%,達到2300μg/mL;
(2)團隊針對鏈霉菌屬菌絲體在發酵時發酵液粘度高、不易提取分離的培養特性,設計開發新型攪拌生物反應器和生產工藝,研究反應分離耦合技術在多抗菌素發酵過程的應用,并在1000L發酵罐中生產,成功實現發酵與分離同步,簡化操作步驟,減少環境污染,降低生產成本40%以上;
(3)目前已在國內外重要期刊公開發表論文7篇,申請國家發明專利2項,授權1項。動物專用飼料抗生素——安來霉素
安來霉素(Enramycin)又名安來霉素、恩來霉素、持久霉素,是由包括13個不同種類的17個氨基酸分子和脂肪酸分子所組成多肽類抗生素。首次由日本武田藥品工業株式會社從Streptomyces fungicidicus發酵液中提取得到。1974年在日本正式注冊,作為豬雞促生長劑。進一步研究發現,恩來霉素作用機理是抑制細菌細胞壁中粘肽合成,粘肽是原核生物所特有組織,所以恩來霉素對真核細胞幾乎沒有作用,是一種廣譜、高效、安全新型飼料添加劑。具有如下特點:①飼料中微量添加就能促進畜禽增重;②對革蘭氏陽性菌具有強烈抗微生物活性;③腸道不吸收,不殘留于畜禽體內;④與臨床上現有抗生素或抗菌藥之間不存在交叉耐藥性;⑤在飼料里面可保持穩定性;⑥抑制產氨微生物,降低豬雞腸內和血液內氨濃度,安來霉素已經成為抗菌促生長飼料添加劑的一線產品。
1、安來霉素國內外研究進展
日本武田藥品工業株式會社實現了安來霉素的工業化生產,最高產量4530μg/mL,隨后被美國先靈葆雅動物保健品公司收購,成為全球主要的生廠商。發酵法生產安來霉素存在的單位體積發酵液中產物效價低、發酵周期長、中間副產物多、提取分離步驟復雜等問題,嚴重限制了其產業化進程。
2、本課題組技術優勢
(1)團隊已獲得一株恩霉素高產菌株Streptomyces sp.NJWGY3665,并對該菌種發酵條件的初步探索與優化,應用該菌株進行3L發酵罐試驗,發酵液中恩霉素濃度達11860μg/mL;
(2)在前期實驗室研究基礎上進行工業化發酵優化,構建多階段發酵與高密度培養體系,與新型反應分離耦合技術集成,同時結合鏈霉菌圖像采集與處理系統,實現安來霉素發酵過程檢測與監控對發酵過程進行實時監測,中試1000L發酵罐效價可達18685 mg/L;
(3)開發的安來霉素純化工藝,可獲得達到色譜純的安來霉素A,目前國內外均沒有安來霉素純品出售,該工藝填補國內外空白,達到國際領先水平;
(4)目前已在國內外重要期刊公開發表論文8篇,申請國家發明專利4項,授權2項。
南京工業大學
2021-01-12