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環(huán)苯替尼是全新結(jié)構(gòu)新實(shí)體化合物，為第三代酪氨酸激酶抑制劑，按新藥注冊(cè)分類(lèi)屬于化學(xué)藥品1.1。是格列衛(wèi) Gleevec（甲磺酸伊馬替尼）的me better藥物，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML）和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。環(huán)苯替尼是通過(guò)骨架躍遷策略發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)化合物，機(jī)制研究表明為信號(hào)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制產(chǎn)生藥效的新化學(xué)實(shí)體藥物。 環(huán)苯替尼的顯著特點(diǎn)是對(duì)人癌（CML）免疫缺陷性小鼠異體移植體內(nèi)藥效達(dá)到治愈的效果，腫瘤細(xì)胞完全被殺死，有效率達(dá)到100%，無(wú)嚴(yán)重毒性發(fā)生。 環(huán)苯替尼經(jīng)8步化學(xué)合成，獲得的全新結(jié)構(gòu)的化合物，經(jīng)一級(jí)檢索未見(jiàn)相關(guān)報(bào)導(dǎo)（上海圖書(shū)館上海科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所查新）。目前已獲得 2 項(xiàng)中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)和1項(xiàng)PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)，該課題的臨床前主要試驗(yàn)工作已經(jīng)完成，包括：環(huán)苯替尼合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、原料及制劑質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究、主要藥效學(xué)研究和部分安全性研究，已經(jīng)具備成藥性。

伊馬替尼是瑞士諾華公司研發(fā)的一種酪氨酸激酶抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥物，于2001年5月獲得 美國(guó)食品與藥品管理局 (FDA) 的批準(zhǔn)上市，用于治療慢性骨髓性白血病，又于2002年2月被批 準(zhǔn)用于治療胃腸道間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，具有起效迅速、轉(zhuǎn)移性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，其專(zhuān)利化合物 專(zhuān)利近年到期，國(guó)內(nèi)多家企業(yè)仿制上市。 尼洛替尼是瑞士諾華公司開(kāi)發(fā)的第二代具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，用于對(duì)既往 治療(包括伊馬替尼治療)耐藥與不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性髓性白血病慢性期或加速期的成 人患者，治療范圍更廣，療效更佳，目前國(guó)內(nèi)多個(gè)企業(yè)醞釀尼洛替尼的仿制工作。 達(dá)沙替尼由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)，2006年2月在美國(guó)首次上市。是首個(gè)批準(zhǔn)上市的口服 多重酪氨酸激酶抑制劑，用于對(duì)既往治療失敗或不耐受的成人各階段慢性髓細(xì)胞樣白血病，也 可用于治療對(duì)其他療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞性白血病成年患者。目前 國(guó)內(nèi)多個(gè)企業(yè)進(jìn)行達(dá)沙替尼的仿制工作。 

氟苯尼考粉主要成分是氟苯尼考，其化學(xué)名稱(chēng)：[R-(R*,S*)]-2,2-二氯-N-[1-氟甲基-2-羥基-2-(4-甲磺酰)苯基]-乙基　乙酰胺，英文名稱(chēng)：FLORFENICOL，別名復(fù)霉素，氟甲砜霉素。 氟苯尼考（Forfenicol）是美國(guó)先靈-葆雅公司研制的獸用廣譜抗菌藥，是氯霉素類(lèi)藥物，氟苯尼考的作用機(jī)理與氯霉素、甲砜霉素相似，能與細(xì)菌細(xì)菌70S 核糖體的50S亞基緊密結(jié)合，降低肽酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，從而抑制肽鏈的延伸，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，甲砜霉素（Thiamphenicol）的單氟衍生物，但是其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于氯霉素，對(duì)位無(wú)硝基，對(duì)人體無(wú)潛在的骨髓抑制或再生障礙性貧血等危害，正因?yàn)槿绱宿r(nóng)業(yè)部于去年明令我國(guó)范圍內(nèi)畜禽水產(chǎn)養(yǎng)殖等禁止使用氯霉素，因而氟苯尼考成了氯霉素類(lèi)藥物的首選藥物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰侯性菌均有抑制作用，體外抗菌試驗(yàn)證明氟苯尼考的抗菌活性明顯優(yōu)于氯霉素和甲砜霉素（MIC 約為10倍），對(duì)其他藥物（包括氯霉素和甲砜霉素）耐藥菌株呈現(xiàn)高度的敏感性，氟苯尼考具有抗菌譜廣、吸收良好、體內(nèi)分布廣的特點(diǎn)。最新的研究發(fā)現(xiàn)，臨床分離到的234種致病菌株中，對(duì)氯霉素有耐藥性的菌株超過(guò)半數(shù)，而低劑量的氟苯尼考對(duì)其中98%的 分離菌株有活性作用，特別是對(duì)氯霉素耐藥繁的流感嗜血桿菌、克雷白氏桿菌和擬桿菌抑制作用顯著，其中敏感菌有：雞白痢沙門(mén)氏菌，豬霍亂沙門(mén)氏菌、馬流產(chǎn)沙門(mén)氏菌、巴氏桿菌、金黃色葡萄球菌、馬腺疫鏈球菌、魚(yú)蝦殺鮭產(chǎn)氣單胞菌、鰻弧菌、殺鮭弧菌、愛(ài)德菌亦可用于治療鳥(niǎo)類(lèi)及哺乳動(dòng)物的出血性敗血桿菌感染，尤其對(duì)呼吸系統(tǒng)感染和腸道感染治療顯著。 氟苯尼考已在亞洲、歐洲、美洲的20多個(gè)國(guó)家上市，其劑型有注射劑、預(yù)混劑等（最近報(bào)道美國(guó)已有氟苯尼考植入劑，用于治療牛呼吸道疾病），適用于家畜、家禽、水產(chǎn)等。現(xiàn)在市場(chǎng)上比較的劑型是以預(yù)混劑為主，口服液劑型全國(guó)只有幾家獸藥廠獲得農(nóng)業(yè)部的批準(zhǔn)文號(hào),而我國(guó)的氟苯尼考產(chǎn)量比較大，但是市場(chǎng)需求的劑型是使用方便、生物利用度高、毒副作用少的新劑型，為了滿足這一需求，我們對(duì)主要幾條路線合成方法（前體藥物），幾種制劑加工技術(shù)（包合法、助溶法、固體分散法）等進(jìn)行多次組方實(shí)驗(yàn)比較和論證，研究各種方法對(duì)氟苯尼考在水中溶解的改善情況及生產(chǎn)成本比較，研制制備出制備氟苯尼考粉（可溶性）的新方法。

樂(lè)伐替尼也是一種口服激酶抑制劑，它 以支持腫瘤增長(zhǎng)的多種細(xì)胞因子作為靶點(diǎn)，其中包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGF）等，抑制腫瘤細(xì) 施的轉(zhuǎn)移與生長(zhǎng)。4-［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺和4-氯-7-甲氧基噬琳 -6-甲酰胺作為卡博替尼、樂(lè)伐替尼原料藥合成中的關(guān)鍵中間體，其合成工藝在 國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)報(bào)道，因此探索它們的合成工藝具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。 自2012年、2015年美國(guó)FDA分別上市卡博替尼、樂(lè)伐替尼兩種新藥以來(lái)，其 原料藥的合成就一直受到國(guó)外專(zhuān)利的保護(hù)，但國(guó)內(nèi)對(duì)其的需求量很大。因此， 我們研究團(tuán)隊(duì)分別以麥?zhǔn)纤岷捅嵩辖?jīng)接枝、甲化、關(guān)環(huán)、上氯等步驟成 功合成了 4- ［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺與4-氯-7-甲氧基瘞■琳-6-甲 酰胺，解決了關(guān)環(huán)等技術(shù)步驟的難題，將關(guān)環(huán)、上氯等技術(shù)步驟的收率提升近25% —30%,最終產(chǎn)品的純度達(dá)到98%以上。4-［（6,7-二甲氧基-4-嗟琳基）氧基］苯胺 經(jīng)歷5步反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)品收率達(dá)到45%以上；4-氯-7-甲氧基噬琳-6-甲酰胺經(jīng)歷6 步反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)品收率達(dá)到40%以上。將該工藝路線經(jīng)中試研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)充 分，反應(yīng)重現(xiàn)性良好，各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)正常，目標(biāo)產(chǎn)品收率達(dá)40%—45%,產(chǎn)品純 度達(dá)98%以上。該研究成果意味著，國(guó)內(nèi)抗癌原料藥卡博替尼、樂(lè)伐替尼關(guān)鍵中 間體的技術(shù)路線問(wèn)題將不再是瓶頸問(wèn)題。

克唑替尼是首個(gè)被批準(zhǔn)的ALK抑制劑，其療效顯著優(yōu)于化療。遺憾的是，約一半的患者在使用克唑替尼1年左右會(huì)出現(xiàn)耐藥。耐藥原因包括ALK基因的二次突變，腦部轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展等。二代ALK抑制劑即是針對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行開(kāi)發(fā)，其能夠克服某些ALK二次突變導(dǎo)致的耐藥，同時(shí)具有更強(qiáng)的腦轉(zhuǎn)移瘤控制能力。目前，色瑞替尼（ceritinib）、阿來(lái)替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）這三種二代ALK抑制劑已經(jīng)獲批，用于治療克唑替尼耐藥后的ALK陽(yáng)性肺癌。遺憾的是，此前我國(guó)尚缺乏自行研發(fā)的二代ALK抑制劑，而恩沙替尼是我國(guó)第一個(gè)ALK領(lǐng)域的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，具有類(lèi)似“殲-20”的重大意義。

項(xiàng)目簡(jiǎn)介 克里哩替尼(C rizo tinib)，化 學(xué)名為3-[(R)-1-  (2,6－ 二氯  

項(xiàng)目簡(jiǎn)介： Lenvatinib （伐替尼／ 侖伐替尼），商 品名 ： Lenvim a, 山 Eisai（衛(wèi)材）發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā) ， 是 口服分子

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介: 氟苯尼考是一種新型獸醫(yī)專(zhuān)用的廣譜抗菌藥，是氯霉素的替代品，其在目前的獸藥市場(chǎng)中占有及其重要的位置。但是，氟苯尼考的一個(gè)缺點(diǎn)是它的水容性很差，幾乎不溶于水，影響其藥效的發(fā)揮以及給藥的方便性。目前國(guó)產(chǎn)氟苯尼考產(chǎn)品幾乎是物理助溶的，其溶解度非常低。現(xiàn)在沒(méi)有成熟的、水溶性好的國(guó)產(chǎn)氟苯尼考產(chǎn)品。 本項(xiàng)目提供一種新型高水溶性氟苯尼考前藥，該藥品在動(dòng)物體內(nèi)代謝為氟苯尼考。溶解度約為56,600 ppm，比目前采用物理助溶法溶解的氟苯尼考1,200 ppm的溶解度，高了約46倍。這樣極大程度地發(fā)揮氟苯尼考藥效、提高給藥的方便性，是國(guó)內(nèi)氟苯尼考的更新?lián)Q代產(chǎn)品。保守預(yù)計(jì)這是一個(gè)數(shù)十億元的市場(chǎng)。效益分析: 該氟苯尼考前藥合成路線簡(jiǎn)潔，轉(zhuǎn)化率高，適合企業(yè)生產(chǎn)。知識(shí)產(chǎn)權(quán)類(lèi)型:其他技術(shù)先進(jìn)程度:達(dá)到國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平成果獲得方式:獨(dú)立研究獲得政府支持情況:無(wú)

氟苯尼考是一種新型獸醫(yī)專(zhuān)用的廣譜抗菌藥，是氯霉素的替代品，其在目前的獸藥市場(chǎng)中占有及其重要的位置。但是，氟苯尼考的一個(gè)缺點(diǎn)是它的水容性很差，幾乎不溶于水，影響其藥效的發(fā)揮以及給藥的方便性。目前國(guó)產(chǎn)氟苯尼考產(chǎn)品幾乎是物理助溶的，其溶解度非常低。現(xiàn)在沒(méi)有成熟的、水溶性好的國(guó)產(chǎn)氟苯尼考產(chǎn)品。 本項(xiàng)目提供一種新型高水溶性氟苯尼考前藥，該藥品在動(dòng)物體內(nèi)代謝為氟苯尼考。溶解度約為56,600 ppm，比目前采用物理助溶法溶解的氟苯尼考1,200 ppm的溶解度，高了約46倍。這樣極大程度地發(fā)揮氟苯尼考藥效、提高給藥的方便性，是國(guó)內(nèi)氟苯尼考的更新?lián)Q代產(chǎn)品。保守預(yù)計(jì)這是一個(gè)數(shù)十億元的市場(chǎng)。

伊馬替尼（Imatinib）是一種用于治療費(fèi)城染色體（Ber－Abl）陽(yáng)性的慢性骨髓性白血病(簡(jiǎn)稱(chēng) CML)成人患者的急變期、加速期和干擾素治療失敗后的慢性期的口服藥物。CML 是一種由于骨髓中干細(xì)胞的 DNA 異常而引起的造血干細(xì)胞疾病。 DNA 異常會(huì)產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)，干擾骨髓中白細(xì)胞正常生成過(guò)程，最終導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)目的急劇增加。CML 分為慢性期、加速期和危象期三個(gè)階段，危象期患者的平均存活肘間只有 2-3 個(gè)月。 伊馬替尼對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤治療也有效，有效率在 50%左右。 本技術(shù)使用基礎(chǔ)化工原料來(lái)