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胞內(nèi)寄生性單增李斯特菌和綿羊李斯特菌能在吞噬細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞內(nèi)繁殖，引發(fā)高水平的抗原遞呈作用，分別通過(guò)MHCⅠ和Ⅱ類(lèi)途徑引起宿主抗原特異性的CD8+和CD4+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)，建立長(zhǎng)期有效的免疫保護(hù)記憶，因此可作為一種通用的疫苗載體。本項(xiàng)目以上述兩種李斯特菌為活菌載體搭建新型疫苗構(gòu)建通用平臺(tái)，該平臺(tái)具有以下優(yōu)勢(shì)：生物安全——敲除了菌株致病基因，降低了毒性；外源蛋白表達(dá)穩(wěn)定——外源抗原基因整合至細(xì)菌基因組，永遠(yuǎn)不會(huì)丟失；外源抗原具有分泌性——抗原基因融合有分泌信號(hào)肽，使蛋白能分泌到胞外，更有利于免疫刺激；對(duì)環(huán)境、公共健康安全——重組疫苗菌株不攜帶耐藥基因，不會(huì)給環(huán)境和公共健康帶來(lái)危害。本平臺(tái)技術(shù)目前已獲得授權(quán)專(zhuān)利，成果屬于國(guó)際先進(jìn)水平，已在結(jié)核疫苗及豬繁殖與呼吸綜合癥病毒疫苗的研制上應(yīng)用。該平臺(tái)還可應(yīng)用于腫瘤治療性疫苗及其他預(yù)防病毒和慢性細(xì)菌感染的疫苗的研發(fā)，是一種通用的疫苗構(gòu)建平臺(tái)。

項(xiàng)目背景：在新冠疫情在全球范圍內(nèi)爆發(fā)的背景下，疫 苗使用安全問(wèn)題再次引起各方重視，尤其非洲等電力短缺的 地區(qū)其冷鏈基礎(chǔ)薄弱，疫苗安全問(wèn)題更為突出。為解決電力 短缺地區(qū)疫苗終端保存的問(wèn)題及提高接種安全，開(kāi)發(fā)一款太 陽(yáng)能直接驅(qū)動(dòng)壓縮機(jī)制冷并集中蓄冷的疫苗保存箱，即使在 惡劣光照條件下也能保持箱內(nèi)溫度穩(wěn)定在 2-8℃，蓄冷完成 后，在無(wú)光照的條件下也能保溫長(zhǎng)達(dá) 7 天，為非洲地區(qū)人民 帶來(lái)福音。 所需技術(shù)需求簡(jiǎn)要描述：1.控溫型重力熱管。本項(xiàng)目是 通過(guò)熱管將蓄冷室的冷量傳遞到疫苗室，疫苗箱在 5-43℃環(huán) 境區(qū)間能維持疫苗室在 2-8℃，尤其不能低于疫苗的安全存 儲(chǔ)溫度：2℃。2.太陽(yáng)能驅(qū)動(dòng)壓縮機(jī)的能源控制及分配。本 項(xiàng)目使用太陽(yáng)能電池板直接驅(qū)動(dòng)壓縮機(jī)工作，如何控制壓縮 機(jī)在不同光照條件下都能最大程度的利用當(dāng)前太陽(yáng)能電池 板的輸出，也就是在光照條件較好時(shí)壓縮機(jī)能以高轉(zhuǎn)速工 作，在光照條件較差時(shí)壓縮機(jī)以較低轉(zhuǎn)速工作，使壓縮機(jī)轉(zhuǎn) 速實(shí)時(shí)跟蹤當(dāng)前太陽(yáng)能最大功率點(diǎn)，從而提高太陽(yáng)能利用 率。3.本項(xiàng)目針對(duì) WHO/PQS 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，其中重點(diǎn)在控制 系統(tǒng)、溫度記錄器，溫度顯示器的設(shè)計(jì)及開(kāi)發(fā)，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn) 有 WHO PQS E003 RF05.6 、 PQS_E006_TH06.2 、PQS_E006_TR06.3。需要嚴(yán)格按照如上標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)相關(guān)軟 件、硬件。4.技術(shù)指標(biāo)：使用太陽(yáng)能直接驅(qū)動(dòng)壓縮機(jī)，白天 制冷，夜間保溫。保溫時(shí)間在 43 度環(huán)溫下達(dá)到 168h（7 天）； 最小額定環(huán)境溫度：當(dāng)環(huán)境為 5℃時(shí)，在無(wú)輔助加熱的條件 下箱內(nèi)也能維持 2-8℃。  對(duì)技術(shù)提供方的要求:項(xiàng)目合作方需具有傳感器和物聯(lián) 網(wǎng)應(yīng)用軟硬件系統(tǒng)研發(fā)的基礎(chǔ)，掌握離散事件動(dòng)態(tài)系統(tǒng)及混 成系統(tǒng)的形式化建模、分析和仿真技術(shù)，能基于深度學(xué)習(xí)等 新一代信息技術(shù)進(jìn)行自動(dòng)化系統(tǒng)的決策分析和智能控制。 

研究團(tuán)隊(duì)基于cGAMP設(shè)計(jì)制備了一種肺部仿生納米顆粒（PS-GAMP）來(lái)模擬流感病毒肺部感染，發(fā)現(xiàn)其能夠在不破壞肺部表面活性劑（PS）和肺泡上皮屏障（AEC）的情況下，激活A(yù)Ms和AECs，促進(jìn)疫苗產(chǎn)生高效的體液和CD8+ T細(xì)胞保護(hù)性免疫反應(yīng)，以抵抗多種異型流感病毒的攻擊。研究結(jié)果提示AECs在產(chǎn)生廣泛的交叉保護(hù)以抵御各種流感病毒方面具有十分重要的作用，表明PS-GAMP可能是一種“通用”流感疫苗的潛在粘膜佐劑。

各種病毒性疫病在世界各地 不斷爆發(fā)，造成了慘重的損失， 并對(duì)人類(lèi)健康造成了嚴(yán)重威脅。 由于病毒的快速變異，一般的疫 苗會(huì)喪失保護(hù)作用。

細(xì)菌脂多糖可刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，可利用這一性質(zhì)開(kāi)發(fā)既無(wú)毒性又能刺激免疫系統(tǒng)的類(lèi)脂 A 分子疫苗佐劑。近年美國(guó) Corixa 公司已開(kāi)發(fā)出可用于乙肝病毒疫苗和過(guò)敏治療的單磷酸類(lèi)脂 A（MPL）疫苗佐劑。目前 MPL 生產(chǎn)方法是從沙門(mén)氏菌的突變株中提取類(lèi)脂 A 并加以化學(xué)處理。本項(xiàng)目根據(jù)類(lèi)脂 A 分 子的合成機(jī)理，通過(guò)基因工程技術(shù)將 pagL、lpxE 和 pagP 單啟動(dòng)子串聯(lián)共表達(dá)，將大腸桿菌中類(lèi)脂 A 的結(jié)構(gòu)改造成為 MPL，菌株穩(wěn)定性好，生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單高效。

類(lèi)脂 A 是脂多糖分子的疏水基團(tuán)，大量存在于革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜外層，能通過(guò)結(jié)合免疫細(xì)胞表面的受體 TLR4 來(lái)刺激人體免疫系統(tǒng)[50, 51]，因而也是一種很好的免疫系統(tǒng)激活因子。美國(guó) Corexa 公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了可用于乙肝病毒疫苗和過(guò)敏治療的疫苗佐劑 MPL。研究表明 MPL 刺激的免疫細(xì)胞中 IL-1β 的分泌量 顯著降低，使得 MPL 的毒性降低但免疫活性還在。MPL 目前是通過(guò)從沙門(mén)氏菌的 突變株 Salmonella minnesota RC595 中提取類(lèi)脂 A，然后用化學(xué)方法去除其多余的附加基團(tuán)而得到。本項(xiàng)目擬利用這些類(lèi)脂 A 修飾酶，根據(jù)類(lèi)脂 A 分子的合成機(jī)理，通過(guò)基因工程技術(shù)將大腸桿菌中類(lèi)脂 A 的結(jié)構(gòu)改造成為 MPL，構(gòu)建能合成 MPL 的大腸桿菌。這種新型的能合成 MPL 的大腸桿菌不僅可以作為宿主菌安全使用于食品和藥物的發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn)中，而且可以作為實(shí)驗(yàn)室研究中更安全的基因表達(dá)載體，最重要的是它可以直接用來(lái)生產(chǎn)類(lèi)脂 A 疫苗佐劑 MPL

已有樣品/n成功構(gòu)建了新型黑猩猩型腺病毒AdC68和AdC7作為疫苗載體，以此為基礎(chǔ)，分別研制了兩種新型的埃博拉疫苗，即AdC68-EBOVgp、AdC7-EBOVgp，并在小鼠、非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中都驗(yàn)證其免疫原性及保護(hù)性效果。對(duì)于埃博拉疫情的控制，目前尚無(wú)有效手段，以黑猩猩型腺病毒為載體的新型埃博拉疫苗的研發(fā)成功不僅將滿(mǎn)足患者的需求，而且將解決這一重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和重大的社會(huì)價(jià)值。

本發(fā)明公開(kāi)一種制備熱穩(wěn)定疫苗的方法，特別涉及一種聯(lián)合使用基因工程和仿生礦化技術(shù)制備熱穩(wěn)定疫苗的方法。本發(fā)明提供一種利用基因工程技術(shù)在疫苗表面引入具有誘導(dǎo)無(wú)機(jī)物礦化能力的多肽的方法；(1)構(gòu)建疫苗的基因克隆；(2)將多肽的核酸序列插入疫苗基因克隆中，得到重組克隆；(3)將重組克隆在細(xì)胞或大腸桿菌內(nèi)表達(dá)，得到具有自礦化能力的疫苗。本發(fā)明還一種制備鈣礦化上述制得的具有自礦化能力的疫苗的方法；(1)向有酸根的疫苗液加入Ca2+離子；(2)將體系進(jìn)行孵育，獲得磷酸鈣包被疫苗。本發(fā)明通過(guò)疫苗礦化，高效地解決了疫苗運(yùn)輸和保存中的熱失活現(xiàn)象，顯著降低疫苗的財(cái)政支出，在新型熱穩(wěn)定疫苗生產(chǎn)中有很好的應(yīng)用。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是臨床最常見(jiàn)的高致殘性自身免疫病之一，以慢性破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕卣鳎⑸婕叭矶鄠€(gè)臟器。在我國(guó)，RA患病率為0.28%，患病人數(shù)500萬(wàn)以上，診誤診誤治率高達(dá)42.5%，未經(jīng)治療者 3 年致殘率高達(dá)75%，是導(dǎo)致肢體殘疾，尤其是女性致殘的首要疾病，嚴(yán)重影響家庭、經(jīng)濟(jì)發(fā)展以及社會(huì)和諧。 目前臨床常用的RA治療藥物多為對(duì)癥治療，患者需要聯(lián)合用藥、終身服藥。這些藥物或存在副作用，或存在價(jià)格昂貴，患者負(fù)擔(dān)重，給藥途徑受限以及個(gè)體反應(yīng)差別大等問(wèn)題。開(kāi)發(fā)更加安全、有效、費(fèi)用較低的新藥是目前臨床亟待解決的問(wèn)題。B細(xì)胞在RA發(fā)病中發(fā)揮重要作用，靶向清除B細(xì)胞在RA治療中取得了重大臨床成功，但患者面臨感染、疫苗接種無(wú)應(yīng)答等風(fēng)險(xiǎn)。 在此基礎(chǔ)上，本團(tuán)隊(duì)通過(guò)分離并進(jìn)一步滅活RA致病性B細(xì)胞，開(kāi)創(chuàng)性研發(fā)了一種B細(xì)胞治療性疫苗，用于皮下注射治療RA。結(jié)果顯示，該B細(xì)胞疫苗在關(guān)節(jié)炎模型小鼠中顯示了顯著的治療效果，可有效控制關(guān)節(jié)炎癥狀，減輕骨侵蝕及關(guān)節(jié)破壞。此外，該B細(xì)胞疫苗對(duì)RA患者外周血單個(gè)核細(xì)胞也展示了明顯的抑炎活性，可以降低炎性細(xì)胞因子IFN-γ和IL-17A的分泌。