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本發明公開了一種靶向降解p300/CBP蛋白的化合物及其合成方法和應用，涉及藥物化學技術領域。本發明首次提供了一種利用SuFEx反應構建蛋白水解靶向嵌合體以及其它雙功能分子的方法；本發明采用化合物CPI644的氟代磺酸酯和磺酰氟類似物作為p300/CBP蛋白配體，并通過SuFEx反應與預先引入以不同長度的烷烴作為連接臂的E3泛素連接酶配體5?OH和4?OH沙利度胺進行連接，制備了兩個系列12個PROTACs分子；本發明設計的PROTACs分子具有降解p300/CBP蛋白的能力，并且PROTACs分子可以在人乳腺癌細胞中濃度依賴性地降解p300/CBP蛋白；這些PROTACs分子表現出了較好的抗腫瘤效果，在腫瘤的診斷及治療方面有廣闊的應用前景。

b0,+AT-rBAT是人體內的一種氨基酸轉運蛋白復合物，屬于異源多聚體氨基酸轉運蛋白（HAT）家族。異源多聚體氨基酸轉運蛋白，由輕鏈蛋白和重鏈蛋白構成。b0,+AT是其中的輕鏈蛋白，負責轉運底物。而rBAT是其中的重鏈蛋白，具有負責輕鏈蛋白細胞膜定位（即將輕鏈蛋白“護送”到細胞膜上）和維持輕鏈蛋白的穩定性的作用。 b0,+AT主要分布于小腸和腎臟中。b0,+AT或者rBAT的突變，會誘發胱氨酸尿癥，一種先天性遺傳疾病。患者尿路中常有胱氨酸結石形成，造成腎絞痛，可引起尿路感染和腎功能衰竭。該病作為一種隱性遺傳疾病在人群中的發病率約為1/7000，屬于罕見病的一種。研究b0,+AT-rBAT的最新研究成果，揭開了胱氨酸尿癥發病的分子機理。復合物的結構和功能，將能幫助我們認識胱氨酸尿癥，為可能的治療方案提供線索。 本項研究工作在全世界首次解析了b0,+AT-rBAT的高分辨率電鏡結構。結構顯示，b0,+AT蛋白與rBAT蛋白首先形成異源二聚體分子，然后兩個異源二聚體分子通過rBAT蛋白的相互作用再進一步形成一個二聚體。體外轉運實驗表明rBAT蛋白對b0,+AT蛋白的轉運活性是必需的；也就是說，b0,+AT要正常發揮轉運功能，需要有rBAT蛋白的存在。這與周強實驗室2019年解析的LAT1-4F2hc復合物相似。LAT1-4F2hc復合物同屬HAT家族，其中的4F2hc蛋白是LAT1蛋白發揮轉運活性所必需的。 同時，該研究也首次解析了b0,+AT-rBAT和它的天然底物精氨酸的復合物的冷凍電鏡結構，解釋了它的底物識別機制。如果把b0,+AT-rBAT復合物比做生物膜上的一艘船，那么被轉運的精氨酸，可以被理解為“貨物”。研究人員通過解析b0,+AT-rBAT與底物的復合物的結構，可以了解該“貨物”如何加載到船上的——這個過程，即為“識別機制”。 在底物結合點附近，科研團隊還鑒定出了底物結合位點附近的一個轉運調控區域。通過點突變和同位素轉運實驗，他們證明了該轉運調控區域對于b0,+AT-rBAT的轉運功能至關重要。西湖大學黃晶實驗室采用了分子模擬的方式，亦驗證了該區域的重要性。 對于b0,+AT-rBAT復合物突變而導致的胱氨酸尿癥，基于上述研究，研究團隊進一步揭開了該疾病發生的機理。通過分析已解析出的b0,+AT-rBAT的高分辨率結構，研究人員對突變的位點進行了準確定位，并對這些位點進行了體外生化實驗的驗證。結果顯示，b0,+AT-rBAT的關鍵位點的突變影響了氨基酸轉運的活性，造成了胱氨酸尿癥。

本發明屬于催化方法及催化劑技術領域，具體涉及一種光催化制備2?呋喃乙酸甲酯類化合物的催化方法，是基于光催化體系的CO2參與1,3?烯炔的1,4?碳酰化/環異構化反應，以CO2作為羧基來源；無光敏劑；具有較高的產率和良好的化學選擇性，本發明反應底物范圍廣泛，多種官能團如甲基、甲氧基、苯基、鹵素都可兼容于該反應，苯基上不同位置取代的1,4?二氫吡啶化合物也可以在體系中兼容并轉化為目標產物。反應條件溫和，并且從簡單易得的底物原料出發，采用三組分偶聯的方式，避免復雜底物的使用。

本技術成果將虛擬現實和生物反饋治療技術結合起來，通過獲取實時數據構建場景，也就是人體體征作為變化驅動，對治療場景利用數據驅動的方式，配合3D虛擬現實的關鍵技術，構建逼真的反饋場景以及提供良好的互動控制系統給醫生和患者，達到比傳統生物反饋方法更加好的治療效果。

本發明公開了一種 3D 打印用金屬基陶瓷相增強合金工具鋼粉末 的制備方法，該合金工具鋼粉末所含元素及質量百分含量為：C， 0.2-5％；Si，0.2-1％；Mn，0.1-1％；Ni，0.3-1％；Cr，3-25％；Mo， 0.2-15％；V，0.2-14.5％；W，0.3-15％；Co，1-18％；Nb，0.2-1％； 金屬基陶瓷相金屬元素，0.2-8％；鐵，余量，所述制備方法如下：1) 將原料混合粉末熔化；2)脫氧處理；3)脫硫

本發明公開了一種 3D 打印用金屬基陶瓷相增強合金工具鋼粉末 的制備方法，該合金工具鋼粉末所含元素及質量百分含量為：C， 0.2-5％；Si，0.2-1％；Mn，0.1-1％；Ni，0.3-1％；Cr，3-25％；Mo， 0.2-15％；V，0.2-14.5％；W，0.3-15％；Co，1-18％；Nb，0.2-1％； 金屬基陶瓷相金屬元素，0.2-8％；鐵，余量，所述制備方法如下：1) 將原料混合粉末熔化；2)脫氧處理；3)脫硫

該專利產品是一種以多孔二氧化硅為基體，聚合物為增韌劑的多孔吸聲隔熱材料。由于該材料中含有大量的孔洞，因此具有很好的吸聲功能，對消除噪音具有很好的效果；同時由于孔洞內部為空氣，該材料的隔熱性能遠遠低于其他固體材料，并可根據需要，可以通過對孔隙率的調節來調節導熱系數。 該材料成分及制備工藝與在合成的過程中伴隨著有機單體聚合，從而可達到無機物與聚合物在分子水平的結合，使該材料比其他無機材料具更大的韌性，同時聚合物具有一定的粘性，可以與鋼筋混凝土墻體很好的粘合，且其防火性能遠遠高于有機材料。 將該材料作為隔熱填料與涂料樹脂相配合，配為隔熱涂料，將涂層涂覆于墻體表面，形成吸聲隔熱涂層。材料為白色粉末，與墻體顏色基本一致。 將制備的材料在壓機上與玻璃纖維復合壓制，可以形成隔熱板，由于板內部有大量的孔洞，密度較低（約為450-600Kg/m3）,因此將其粘合到墻體不易脫落，即使脫落也不至于發生比較大的傷害。該材料的隔熱性能優越，30mm厚的隔熱板的隔熱性能與350mm的水泥墻相當，與400mm厚的粘土磚墻相當。

剪切變稀是流體的一種流變學行為，某些流體在施加剪切力后，流體的粘度降低。現已發現不少天然產物及聚合物的溶液具有剪切變稀的特性，同時，剪切變稀性質也得到廣泛應用，如：大多數涂料被賦予剪切變稀特性，涂刷時，對涂料施加剪切力，涂料變稀，易于均勻地分散在被涂覆物表面，一旦停止涂刷，剪切力消失后，涂料粘度恢復到施加剪切力前的粘度，限制涂料自發流動，避免產生涂層不均一、流掛等現象。隨著剪切變稀性質研究的深入，以及應用范圍的不斷擴大，對剪切變稀性能要求也在不斷提高，不時有具備剪切變稀性質的聚合物設計合成出來。其中，聚丙烯酸因其易于合成、性能可調等優點逐步在市場上占據主導地位。疏水改性聚丙烯酸聚合物是聚丙烯酸剪切稀化劑的第二代產品。較第一代堿溶脹型聚丙烯酸剪切稀化性更容易控制，可調范圍更寬。盡管疏水改性聚丙烯酸聚合物剪切稀化性能可調范圍寬，但是市售產品并不能做到面面俱到，覆蓋整個需求范圍。本項目即根據需求方的提出的特殊性能要求開發特定疏水改性聚丙烯酸聚合物。 需求方性能要求如下： 1）與丙二醇有很好的相容性；2）剪切稀化指數（0.3rpm與30rpm的粘度比值）要求20℃≥15，-20℃≥10，且30rpm粘度值小于1000；3）粘度對鹽的敏感性高；4）耐剪切：2000rpm剪切5min，要求粘度損失小于10%；5）高溫穩定性：要求80℃還能保持增稠效果。 目前市售疏水改性丙烯酸聚合物的均是針對水體系開發的，本項目要求與丙二醇有相容性，針對的不完全水體系，必須有特定結構的聚合物才能滿足要求。 疏水改性丙烯酸聚合物在國外已經有相關產品上市，但是作為產品，市場定位是應用，這類產品是以功能化的角度進入市場，比如：水性涂料增稠劑等。根據需求方提供的信息，市場上沒有專用除冰液增稠劑產品。由于生產企業對產品結構保密，無法從產品結構方面全面了解國外狀況，因此無法從產品結構判定市場上是否滿足需方要求的產品。 國內還沒有見到疏水改性丙烯酸有影響力的產品，市售產品還僅為第一代的堿溶脹型聚丙烯酸。需求方試用了國內所有產品，均不能達到性能要求。 從30年前提出部分疏水改性丙烯酸的理念后，國內外學術界有過大量研究，不過學術研究與產品技術開發著眼點不同，現有的報道都是對結構性能的一般規律性研究，體統合成制備方面研究報道很少。更重要的是尚未看到水-丙二醇體系的相關研究。 根據現有資料，疏水改性聚丙烯酸聚合物制備可以分為兩大類：合成法和改性法。合成法采用疏水性單體與丙烯酸共聚使聚合物結構中帶有疏水性基團；改性法用市售聚丙烯酸通過酯化方法在丙烯酸鏈上帶上疏水性基團。合成法的優點是可進行分子設計，疏水性可調范圍寬、改性法的優點是較合成法簡單，但是疏水可調性受限。疏水改性聚丙烯酸制備的工藝路線分為：1、沉淀法，聚合物結構容易控制，高校科研單位以發文章為目的均采用此法。但是，該方法后處理極為繁瑣，通過環評難度較大；2、界面聚合法，工藝簡單，但是，產品質量差，而且不穩定；3、膠束共聚法，工藝也較為簡單，產品質量雖然不如沉淀法好，但是，產品質量穩定；以上3條工藝路線為合成法。4、聚合物改性法，產品質量較易控制，也較為穩定，但是成本較高，后處理也較為復雜。 本研究組已有30多年的聚合物合成研究經歷，承擔過多個聚合物制備類項目，涉及的單體基本為丙烯酸類，苯乙烯類。曾經承擔過疏水改性丙烯酸的合成項目，用于油田高溫、高鹽地層的采油。對疏水改性丙烯酸聚合物合成有一定的經驗。 本項目開發50L“較高剪切稀化指數的堿溶脹疏水改性聚丙烯酸聚合物”制備技術，制備的“較高剪切稀化指數的堿溶脹疏水改性聚丙烯酸聚合物”達到需求方提出的技術指標。本項目采用疏水性單體與丙烯酸共聚的方法制備“較高剪切稀化指數的堿溶脹疏水改性聚丙烯酸聚合物”。該路線疏水性可調范圍寬，變化不同結構的疏水性單體及含量即可加以調節。同時，剪切稀化指數也可以用此方法調節。采用膠束共聚工藝路線，生產過程易于控制，產品質量穩定。

本技術成果是以人類II型拓撲異構酶的ATP結合位點為藥物設計靶點，通過計算機輔助藥物篩選獲得 一系列可能具有人類II型拓撲異構酶抑制活性的化合物。在細胞水平對篩選獲得的化合物進行抗KSHV裂解 復制抑制實驗，發現其中一類新型苯駢α-吡喃酮類化合物可以有效抑制KSHV的裂解復制，且只有很低的 細胞毒性。此后在同屬人類γ皰疹病毒的EBV病毒上對此類化合物進行細胞實驗，證實此類化合物對EBV 裂解復制同樣具有抑制作用，并保持較低毒性。通過拓撲酶功能抑制實驗證實其中部分化合物明確具有人 類拓撲異構酶II抑制劑活性。 此類苯駢α-吡喃酮類化合物可用于治療或預防K SHV感染引起的相關疾病，如經典型卡波西氏肉 瘤（C l a s s i c-K S）、艾滋病相關型卡波西氏肉瘤（A ID S-K S）、器官移植相關型卡波西氏肉瘤（ p o s t- transplant KS）、原發性滲出性淋巴瘤、卡斯特萊曼病等，同時亦有望用于治療或預防EBV感染引起的傳 染性單核細胞增多癥、非洲兒童淋巴瘤和鼻咽癌的疾病。

成果與項目的背景及主要用途： 共沸物的形成是由物質的性質決定的，對大多數物系來講，會形成最低共沸 物（比最高共沸物多很多）。共沸物一旦形成，除非有分相的體系，否則是不能 拿到高純度物質的，比如，乙醇和水的體系，在常壓狀態下，理論上精餾得到的 乙醇最高濃度是 95.6%（wt），通常的做法是加入苯等作為攜帶劑可以得到無水 乙醇。我們采用變壓的操作方法分離共沸混合物，適用于乙腈-水，乙酸乙酯-乙 醇等絕大多數物系，產品乙腈，乙酸乙酯和乙醇的濃度可以達到 99.0%-99.9%（視 雜質不同，可能有差異）。 技術原理與工藝流程簡介： 從含有乙腈的廢水中（或含有乙酸乙酯和乙醇的混合物中）利用變壓操作改 變共沸點的方法進行共沸精餾，以乙酸乙酯和乙醇的混合物分離為例，第一個塔 在減壓下操作，共沸組成 26%（乙醇），第二塔常壓操作，共沸組成 31%（乙 8天津大學科技成果選編 醇），這樣就可以在塔釜得到純度很高的乙酸乙酯，在第一個塔底得到高濃度的 乙醇。利用我們獨特的技術，可以在系統設計過程中，進行優化設計，使能量消 耗大大降低。 技術水平及專利與獲獎情況： 采用上面的工藝，從乙腈-水的混合物中分離得到高純度的乙腈（≥99.5%）。 應用前景分析及效益預測： 該方法適用于大多數的有共沸物的體系，應用面廣，系統操作簡便、彈性大， 可以采用板式塔和填料塔相結合的方案更提高了原料的適應性，回收后的溶劑純 度高，完全可以返回使用，大大降低廠家生產成本，經濟效益非常可觀。可以視 具體物系提供詳細的經濟分析報告。 應用領域：石油化工，精細化工，醫藥行業等等。 技術轉化條件（包括：原料、設備、廠房面積的要求及投資規模） 原料主要是工業生產過程中加入的溶劑，或者有機反應過程中產生新的物質， 所需的設備主要是兩套精餾塔，原料、產品貯罐和簡單的儀表等，可以室外操作， 廠房規模小，投資規模大小視原料情況和處理量，具體問題具體分析。 合作方式及條件：技術轉讓或技術服務。