新冠病毒治療靶點(diǎn)及其潛在藥物篩選研究
華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院李華教授、沈陽(yáng)藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院陳麗霞教授、軍事醫(yī)學(xué)研究院國(guó)家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心李行舟研究員等組成聯(lián)合攻關(guān)小組,系統(tǒng)性分析了新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)基因編碼的蛋白作為主要或潛在的藥物治療靶點(diǎn),并通過計(jì)算機(jī)虛擬篩選方法發(fā)現(xiàn)了一系列具有抗病毒、抗菌和抗炎作用的臨床藥物和天然產(chǎn)物對(duì)不同的靶蛋白表現(xiàn)出很高的親和力,為新型冠病毒感染性疾病(COVID-19)的治療提供了新的可能。研究成果在線發(fā)表在SCI雜志《藥學(xué)學(xué)報(bào)》英文版(Acta Pharmaceutica Sinica B,一區(qū)),為了加速新冠病毒藥物研發(fā),研究組還在文章中公布了所有靶點(diǎn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型和篩選得到的高分潛在藥物供下載,每個(gè)藥物和靶點(diǎn)的共結(jié)構(gòu)可以應(yīng)要求發(fā)送。研究團(tuán)隊(duì)利用生物信息學(xué)和結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的方法系統(tǒng)性分析了SARS-CoV-2所有基因編碼的蛋白質(zhì),并且將基因序列與SARS-CoV和MARS-CoV等冠狀病毒進(jìn)行了比對(duì),通過同源建模的方法構(gòu)建了19個(gè)SARS-CoV-2蛋白和1個(gè)人類宿主的蛋白的同源結(jié)構(gòu),基本涵蓋了對(duì)于冠狀病毒RNA復(fù)制、翻譯;結(jié)構(gòu)組成;入侵宿主細(xì)胞以及干擾宿主固有免疫等至關(guān)重要的所有蛋白靶點(diǎn),對(duì)于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)特異性靶向SARS-CoV-2的抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了常用的抗病毒藥物數(shù)據(jù)庫(kù)(78個(gè)化合物),包括已經(jīng)上市的、和目前正在進(jìn)行新冠病毒臨床實(shí)驗(yàn)的化合物,把這些化合物和新冠病毒的各個(gè)靶點(diǎn)都進(jìn)行了分子對(duì)接,重點(diǎn)分析目前正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的藥物瑞德西韋、氯喹、克立芝等。目前已知的瑞德西韋抗病毒作用機(jī)制是三磷酸活性代謝產(chǎn)物作為冠狀病毒RNA聚合酶的底物ATP類似物,摻入RNA鏈,從而阻止RNA的合成。研究團(tuán)隊(duì)的對(duì)接結(jié)果顯示瑞德西韋和RdRp具有很高親和力,和其目前抗病毒機(jī)制一致。此外,研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)瑞德西韋可能作用于宿主細(xì)胞表面II型跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2),阻止S蛋白被TMPRSS2酶切,從而阻止S蛋白變構(gòu)介導(dǎo)的病毒與細(xì)胞膜融合,可能是瑞德西韋新的作用機(jī)制,這是一個(gè)新方向,為后續(xù)研究提供了思路。
華中科技大學(xué)
2021-04-10