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研發(fā)階段/n內(nèi)容簡介：本項(xiàng)目主要研究：HIV感染細(xì)胞CD4的HIV-1整合酶抑制劑低聚硫酸化魔芋多糖4組分衍生物分子作用機(jī)制；干擾病毒包膜上的糖蛋白gp120與受體CD4之間的相互作用，硫酸聚多糖的聚陰離子的分布和在特定環(huán)境中適應(yīng)特定形狀、骨架影響多糖的抗病毒作用，硫酸化多糖病毒復(fù)合體形成結(jié)構(gòu)區(qū)構(gòu)象的柔性在抗病毒活性機(jī)理，并了解波蘭雅蓋隆大學(xué)研究多糖藥物，高劑量刺激增強(qiáng)AIDS病人的免疫能力；開展評價(jià)硫酸化多糖藥劑在HIV治療中動物模型試驗(yàn)，探討其對臨床HIV潛伏期的復(fù)制是否起到抑制作用，為改進(jìn)劑型

該研究發(fā)現(xiàn)RNA病毒感染宿主細(xì)胞可誘導(dǎo)表達(dá)一種新型自噬受體CCDC50，該自噬受體通過識別K63型泛素化修飾的RNA病毒模式識別受體RIG-I/MDA5（RLR）并介導(dǎo)后者的自噬途徑依賴的降解，從而抑制病毒感染誘導(dǎo)的I型干擾素的產(chǎn)生，幫助機(jī)體恢復(fù)到靜息狀態(tài)，避免過度免疫反應(yīng)造成的組織損傷和自身炎癥。我校博士后侯盼盼為論文第一作者，郭德銀教授為通訊作者，我校醫(yī)學(xué)院、附屬第七醫(yī)院為第一作者單位。       天然免疫是一種非特異性的宿主抵抗病原微生物入侵的免疫反應(yīng),它廣泛存在于機(jī)體的絕大部分細(xì)胞，被認(rèn)為是機(jī)體抵抗病原體感染的第一道防線。隨著近幾十年的研究，人們對天然免疫系統(tǒng)愈發(fā)了解，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并鑒定出天然免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，然而某些重要調(diào)控因子的結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制依然不清楚，且這些調(diào)控因子的生理和病理作用尚有待于研究。郭德銀教授課題組利用CRISPR/Cas9第二代文庫在免疫細(xì)胞中進(jìn)行了全基因組水平的大規(guī)模無偏差篩選，發(fā)現(xiàn)了一系列參與天然免疫反應(yīng)調(diào)控的新型基因。進(jìn)一步的驗(yàn)證過程中發(fā)現(xiàn)CCDC50蛋白在RNA病毒感染下表達(dá)量顯著增加且其表達(dá)模式和RLR的表達(dá)模式一致，提示著CCDC50可能參與調(diào)控RLR介導(dǎo)的信號通路活性。為了進(jìn)一步驗(yàn)證該觀察結(jié)果，該課題組構(gòu)建了CCDC50條件缺失的小鼠模型，攻毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明缺失CCDC50后，病毒感染條件下，I型干擾素表達(dá)上調(diào)，其下游的ISGs表達(dá)水平也隨之升高，小鼠清除病毒能力增強(qiáng)，肺部組織損傷和炎性浸潤減少，且小鼠存活率增加，從而證明CCDC50在機(jī)體水平具有生理學(xué)功能。       進(jìn)一步的機(jī)制探究中，該課題組發(fā)現(xiàn)CCDC50特異性識別K63泛素化修飾的RLR，并促進(jìn)激活的RLR的自噬途徑依賴的降解，此機(jī)制不同于以往了解較多的K48泛素化依賴的降解調(diào)控。該過程的發(fā)生并不依賴于常見的自噬受體p62， 因p62缺失后，CCDC50依然可以促進(jìn)RLR的降解，但CCDC50可與p62協(xié)同作用。劉迎芳教授團(tuán)隊(duì)解析了CCDC50分子LIR結(jié)構(gòu)域和LC3復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)分析證明CCDC50中存在一段非典型的LIR基序，該基序可以結(jié)合位于LC3的LDS結(jié)合位點(diǎn)，將K63泛素化修飾的RLR拉進(jìn)自噬小體。有趣的是，緊鄰LIR基序，CCDC50有一段MIU基序，該基序可稱為反向UIM基序，體外生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)CCDC50-MIU可以結(jié)合在LC3的UDS位點(diǎn)，進(jìn)而證明CCDC50是一種新型自噬貨物受體，可以以兩段不同的疏水基序結(jié)合在LC3的不同位點(diǎn)。這類自噬貨物受體是首次在生物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)

可以量產(chǎn)/n該研究通過定向基因缺失技術(shù)將牛傳染性鼻氣管炎病毒的毒力基因TK和必需基因gG缺失，得到了牛傳染性鼻氣管炎的gG和TK雙基因缺失突變株。疫苗免疫是防制牛傳染性鼻氣管炎的根本措施，滅活疫苗不能區(qū)分野毒感染和疫苗免疫牛，弱毒疫苗有殘余毒力和返強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)，該研究獲得的牛傳染性鼻氣管炎的gG和TK雙基因缺失突變株，可區(qū)分野毒感染牛和疫苗免疫牛，是血清學(xué)“標(biāo)志”疫苗，為我國牛傳染性鼻氣管炎根除計(jì)劃提供了技術(shù)支撐。先進(jìn)性及主要技術(shù)指標(biāo)：（一）先進(jìn)性該研究是由我國自主研發(fā)，具有完全知識產(chǎn)權(quán)的牛

學(xué)諧振子在現(xiàn)代科技和生活中具有廣泛的應(yīng)用，大到引力波探測裝置，小到我們身邊的手機(jī)，涉及傳感、變頻、濾波等重要器件。一般的諧振子器件是互易的，即器件內(nèi)部或者兩個(gè)器件之間的聲子傳遞和方向無關(guān)。而非互易的諧振子器件對于全雙工聲子信號收發(fā)、聲子隔離等有著非常關(guān)鍵的作用，甚至還可以用來對熱能進(jìn)行單向傳遞，使冷的物體更冷，熱的物體更熱。圖a，基于光力相互作用的非互易聲子耦合機(jī)制。b，通過控制激光相位，聲子隔離度±30分貝連續(xù)可調(diào)。 光力學(xué)是光學(xué)和力學(xué)相結(jié)合的新興科研領(lǐng)域。光力相互作用可以用于光學(xué)和力學(xué)模式的精密調(diào)控和測量，有著重要的物理意義和實(shí)際應(yīng)用。這個(gè)工作中的光力學(xué)系統(tǒng)由超高品質(zhì)因子的氮化硅納米薄膜和高精細(xì)度光學(xué)腔構(gòu)成。激光將聲子從納米薄膜的一個(gè)諧振模式轉(zhuǎn)化為光子，再變回另一個(gè)諧振模式中的聲子。多束激光的物理效應(yīng)互相干涉，使聲子傳遞增強(qiáng)或者減弱。通過控制激光相位，實(shí)現(xiàn)了聲子隔離度在±30分貝范圍內(nèi)連續(xù)可調(diào)（如圖所示）。在徐海潭等人之前的工作（Nature 537，80 （2016））中，他們通過拓?fù)洳僮鲗?shí)現(xiàn)了瞬態(tài)的非互易聲子傳遞，而在最新的工作中，他們通過光力相互作用產(chǎn)生了聲子模式間靜態(tài)的非互易耦合，從而實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定的非互易聲子傳遞。

西北農(nóng)林科技大學(xué)與楊凌步長制藥有限公司共建實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)新基地。

圍繞立德樹人根本任務(wù)，傳承“工學(xué)并舉”辦學(xué)特色，河北工業(yè)大學(xué)機(jī)械設(shè)計(jì)制造及其自動化專業(yè)以國家級專業(yè)綜合改革試點(diǎn)為契機(jī)，協(xié)同車輛工程、機(jī)械電子工程和測控技術(shù)與儀器專業(yè)，面向高端制造業(yè)的數(shù)字化、信息化和智能化人才需求，不斷夯實(shí)數(shù)字化教育新基建，創(chuàng)新數(shù)字化產(chǎn)教融合培養(yǎng)新模式，打造信息化泛在式人才培養(yǎng)新高地，探索線上線下混合式實(shí)踐教學(xué)新途徑，開辟螺旋迭代式一二課堂協(xié)同育人新體系，樹立兩段三層遞進(jìn)式創(chuàng)新教育品牌，從而升華“工學(xué)并舉”新的時(shí)代內(nèi)涵，培養(yǎng)具有制造強(qiáng)國熱情、扎實(shí)工程實(shí)踐能力、平視世界專業(yè)信心的機(jī)械類新工科創(chuàng)新人才。

一種基于真空非對齊的新的暗物質(zhì)非熱產(chǎn)生機(jī)制，這一機(jī)制可以適用于包括復(fù)合希格斯在內(nèi)的一大類模型。真空非對齊是對稱性自發(fā)破缺的一種方式，如圖1(a)所示。我們以一個(gè)簡化的復(fù)合希格斯模型為特例闡述了機(jī)制的運(yùn)作方式。在高溫時(shí)，電弱真空隨手征對稱性破缺而發(fā)生大的破缺，真空非對齊角在一段時(shí)間內(nèi)維持在90度，即對應(yīng)于一個(gè)無希格斯粒子(Higgsless)的真空。此時(shí)希格斯場會與模型中其它的贗南部-戈德斯通玻色子組合成一個(gè)質(zhì)量復(fù)標(biāo)量場，假定這個(gè)復(fù)標(biāo)量可以攜帶一個(gè)新的U(1)對稱性的非零荷，則它在這個(gè)真空中不會完全衰變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)模型的粒子。如果模型中還有一些暗物質(zhì)粒子也帶有這個(gè)U(1)對稱性的荷，那么希格斯場在這個(gè)真空中與暗物質(zhì)受到相同對稱性保護(hù)，同屬于所謂的暗的部分。如果引入的新的U(1)對稱性是電弱反常的，則在發(fā)生電弱相變時(shí)可通過sphaleron不對稱地產(chǎn)生正反暗物質(zhì)，之后正反暗物質(zhì)會互相湮滅，直到反物質(zhì)（或正物質(zhì)）被全部湮滅，而最終殘留的部分就可作為宇宙的暗物質(zhì)遺跡。在我們的理論機(jī)制中，暗物質(zhì)遺跡的不對稱產(chǎn)生是在無希格斯真空下發(fā)生的，但隨著溫度的降低，真空非對齊角會開始變小并最終演化為今天的標(biāo)準(zhǔn)模型真空，真空非對齊角隨溫度的變化參見圖1(b)，而暗的U(1)對稱性也隨之發(fā)生自發(fā)破缺。在真空非對齊角開始偏離90度時(shí)，希格斯粒子開始從暗的部分中分離出來，也就是說希格斯粒子有可能在較高溫度時(shí)曾經(jīng)屬于暗的一部分，但在溫度降低后從暗的部分中演生出來，成為一個(gè)不穩(wěn)定的實(shí)標(biāo)量粒子。另一方面，還有一些復(fù)合暗物質(zhì)粒子因?yàn)槭艿揭粋€(gè)Z_2對稱性的保護(hù)而不會完全衰變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)模型粒子，它們雖然在無希格斯真空下是復(fù)標(biāo)量場，但在標(biāo)準(zhǔn)模型真空下卻會劈裂為兩個(gè)有質(zhì)量差別的實(shí)標(biāo)量場，于是通過Z規(guī)范玻色子與原子核散射的過程被運(yùn)動學(xué)禁戒，從而不會受到很強(qiáng)的直接探測限制。我們的理論機(jī)制預(yù)言，總會存在一個(gè)輕的贗標(biāo)量粒子，這對暗物質(zhì)直接探測如Xenon1T實(shí)驗(yàn)、宇宙學(xué)觀測、超新星觀測以及在對撞機(jī)實(shí)驗(yàn)中探測“Z規(guī)范玻色子衰變到光子及這個(gè)贗標(biāo)量粒子”過程等結(jié)果都有深遠(yuǎn)的影響，從而可以得到檢驗(yàn)。

揭示了陽離子聚合物的精確結(jié)與其核酸結(jié)合、毒性、抑制炎癥、小動物體內(nèi)分布的關(guān)系，從而選擇最佳性能材料來有效抑制RA模型鼠的關(guān)節(jié)腫脹、滑膜增生和骨質(zhì)破壞。?通過引入PEG來調(diào)節(jié)嵌段共聚物納米顆粒表面聚陽離子的密度，來研究顆粒電荷密度與毒性和療效之間的關(guān)系（圖4）。發(fā)現(xiàn)PEG的引入在降低表面電荷密度的同時(shí)，大大減弱細(xì)胞毒性，并能夠增加納米顆粒在大鼠模型關(guān)節(jié)處的積累和滯留時(shí)間，提高了材料抑制病癥的效果。這項(xiàng)工作為清除cfDNA材料的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)提供了指導(dǎo)。該研究于2020年5月在國際材料綜合學(xué)術(shù)期刊Advanced Functional Materials發(fā)表[4]。       該項(xiàng)目研究從臨床RA病人獲得樣本，從分子和細(xì)胞層次揭示了cfDNA與RA的密切關(guān)系。進(jìn)一步運(yùn)用材料對這種非正常免疫反應(yīng)的干預(yù)，達(dá)到抑制RA疾病發(fā)展的目的。為RA疾病的診斷和治療提供一個(gè)非傳統(tǒng)、顛覆性的新策略。

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本發(fā)明公布了一種含吡啶單元的化合物的合成方法，以硝基取代的苯乙酸，甲基吡啶或甲基喹啉為反應(yīng)物，CuBr為催化劑，反應(yīng)溫度為120℃，氧氣氛圍下反應(yīng)24-36小時(shí)。反應(yīng)完畢，對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，柱色譜分離，獲得含吡啶單元的產(chǎn)物。本發(fā)明制備方法用羧酸類化合物代替?zhèn)鹘y(tǒng)的醛類化合物參與反應(yīng)，具有很好的應(yīng)用前景。