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利用金屬配合物性質(zhì)易調(diào)控的優(yōu)點(diǎn)，通過改變電荷、脂溶性，實(shí)現(xiàn)金屬配合物對(duì)細(xì)胞器的靶向性富集調(diào)控（Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66）。在此基礎(chǔ)上，利用金屬配合物的長(zhǎng)激發(fā)態(tài)壽命，構(gòu)筑一系列單/雙光子的光敏劑用于細(xì)胞器靶向的癌癥治療（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296），為開發(fā)金屬配合物用于生物治療提供了新的研究思路。然而，與傳統(tǒng)化療藥物類似，這類光敏劑通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)腫瘤治療，同樣也面臨可能的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。至今為止，金屬配合物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞非凋亡性死亡、實(shí)現(xiàn)克服腫瘤耐藥研究尚處于起步階段。在前期實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、漲亡等非凋亡性死亡的工作基礎(chǔ)上（Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315），巢暉教授課題組開發(fā)了基于釕(II)配合物的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I/II雙重催化抑制；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，配合物能誘導(dǎo)耐藥腫瘤細(xì)胞壞死性凋亡，有效克服腫瘤耐藥 通過輔助配體改變配合物的電荷和脂溶性，從而調(diào)控配合物的細(xì)胞攝取量和細(xì)胞器靶向性。其中環(huán)金屬化配合物Ru7在具有高細(xì)胞攝取量的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞核靶向富集（圖2）。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerase，Topo）為催化DNA拓?fù)鋵W(xué)異構(gòu)體互相轉(zhuǎn)變的酶的總稱，可調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和基因表達(dá)。根據(jù)催化機(jī)制，Topo酶劃分為Topo I和Topo II，因在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)而成為臨床腫瘤治療靶點(diǎn)。喜樹堿（Topo I抑制劑）和依托泊苷（Topo II抑制劑）是其代表性藥物，但這類單一酶抑制劑的療效受多種因素限制，與之相比，Topo I/II雙重抑制劑具有顯著的治療優(yōu)勢(shì)。利用DNA松弛、斷裂和凝膠電泳遷移率轉(zhuǎn)移分析，輔助分子對(duì)接模擬計(jì)算，證實(shí)Ru7通過π-π堆積、陽離子-π相互作用以及氫鍵與Topo I/II的催化口袋相結(jié)合，從而阻止DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶與DNA的結(jié)合，是罕見的Topo I/II雙重催化抑制劑。

α-淀粉酶抑制劑是一種純天然生物活性物質(zhì)，屬于糖水解酶抑制劑的一種。 α-淀粉酶抑制劑通過對(duì)淀粉酶的抑制作用而發(fā)揮減肥效應(yīng)，并經(jīng)胃腸道排出體外，因此不必進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，不作用于大腦中樞，減肥的同時(shí)不抑制食欲，使用劑量很高時(shí)也無副作用，符合世界衛(wèi)生組織的減肥原則。對(duì)于肥胖患者，可減少糖向脂肪轉(zhuǎn)化，延緩腸道的排空，增加脂肪消耗以減少體重。因此，能用α-淀粉酶抑制劑來防止和治療肥胖癥、脂肪過多癥、動(dòng)脈硬化癥、高血脂及糖尿病等。另外，純化的α-淀粉酶抑制肽的另一重要作用是作為糖尿病的輔助治療（中藥一類），可以阻礙或延緩其對(duì)食物中主要的碳水化合物淀粉的消化作用，阻止血糖的升高，從而能使糖尿病人吃飽飯，消除饑餓感。本成果利用固液萃取技術(shù)、膜技術(shù)、雙水相萃取技術(shù)和層析技術(shù)等現(xiàn)代生物分離技術(shù)從小麥中分離純化了 -淀粉酶抑制劑（ -淀粉酶抑制劑的活性大于2500U/mg.protein），達(dá)到了日本國應(yīng)用的要求。新工藝較原工藝相比具有操作方便，收率高，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。據(jù)悉，歐美已將 -淀粉酶抑制劑開發(fā)成保健食品,如starch blocker。每年的用量在100噸以上，且近年來每年以30％的速度在遞增。預(yù)計(jì)到2010年我國將有2億人口加入肥胖者行列，而糖尿病早已成為我國中老年人的常見病、多發(fā)病，因此將本成果應(yīng)用于治療上述疾病方面是極有市場(chǎng)潛力的。

懸賞金額：10萬元 發(fā)榜企業(yè)：深圳市一正科技有限公司 支柱產(chǎn)業(yè)集群：生物醫(yī)藥與健康產(chǎn)業(yè)集群 需求領(lǐng)域：生物工程與檢測(cè)技術(shù)；輕工和化工生物技術(shù)；生物催化與發(fā)酵；智能制造裝備 技術(shù)關(guān)鍵詞：連續(xù)流酶催化；酶固定床；酶循環(huán)壽命；酯化反應(yīng)或酰化反應(yīng)

本發(fā)明涉及基因工程領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種豇豆胰蛋白酶抑制劑基因、及其應(yīng)用、大量制備豇豆胰蛋白酶抑制劑的方法。如上所述本發(fā)明的發(fā)明人首先利用pcr反應(yīng)從豇豆基因組dna中直接獲得cpti基因(cpti基因不含有內(nèi)含子)，然后優(yōu)化改造所述cpti序列，改造后的序列在大腸桿菌中的表達(dá)量和表達(dá)比活性都有顯著改進(jìn)。

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:本發(fā)明涉及基因工程領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種豇豆胰蛋白酶抑制劑基因、及其應(yīng)用、大量制備豇豆胰蛋白酶抑制劑的方法。如上所述本發(fā)明的發(fā)明人首先利用pcr反應(yīng)從豇豆基因組dna中直接獲得cpti基因(cpti基因不含有內(nèi)含子)，然后優(yōu)化改造所述cpti序列，改造后的序列在大腸桿菌中的表達(dá)量和表達(dá)比活性都有顯著改進(jìn)。

傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物，如烷化劑、鉑類試劑、作用于核酸合成的藥物、作用于微管蛋白合成 的藥物等，一般存在毒性較大、選擇性較低等問題，因此，研究尋找安全有效、選擇性較好的 靶向性抗腫瘤藥物具有重大的科學(xué)意義和巨大的社會(huì)價(jià)值。 組蛋白去乙酰化酶 (Histone Deacetylase，HDAC) 是治療腫瘤的新靶標(biāo)，其抑制劑 Vorinostat (SAHA) 和Romidepsin (FK228) 已分別于2006年和2009年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市用于治 療表皮T細(xì)胞淋巴瘤；該類抑制劑顯示出良好的腫瘤治療效果及較小的毒副作用，是目前最具 前景的抗腫瘤藥物之一。 本項(xiàng)目綜合運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、化學(xué)合成、藥理學(xué)活性測(cè)試等 方法，通過“設(shè)計(jì)－合成/修飾－測(cè)試”的多次循環(huán)，開發(fā)了一系列結(jié)構(gòu)新穎的四氫-γ-咔啉骨 架的HDAC抑制劑。該類抑制劑可以有效抑制HDAC總酶及HDAC1的活性，多個(gè)化合物的酶 活性都低于50 nM；并且，該系列多數(shù)化合物對(duì)Hela、A549、HCT116、K562、MCF-7等腫瘤細(xì) 胞株表現(xiàn)出比陽性對(duì)照藥物SAHA更高的活性，多個(gè)化合物對(duì)所測(cè)腫瘤細(xì)胞株的抑制活性低于 1 μM，而對(duì)于人類正常細(xì)胞無抑制活性；在動(dòng)物模型試驗(yàn)中，代表性化合物對(duì)接種Lewis肺癌 荷瘤小鼠模型表現(xiàn)出良好的治療效果，且沒有觀察到明顯的體重變化和毒性反應(yīng)。因此，該類 HDAC抑制劑可以作為藥物先導(dǎo)化合物用于制備抗腫瘤藥物，為廣大腫瘤病患者帶來福音，也 向開發(fā)我國具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤藥物邁進(jìn)一步。 

本發(fā)明公開了一種 IκB 激酶 ε 的抑制劑 SIKE 在心肌肥厚中的功能和應(yīng)用，屬于基因的功能與應(yīng)用 領(lǐng)域。本發(fā)明確定了 SIKE 的表達(dá)與心肌肥厚之間的相互關(guān)系，以心臟特異性 SIKE 轉(zhuǎn)基因小鼠和非轉(zhuǎn) 基因?yàn)閷?shí)驗(yàn)對(duì)象，通過主動(dòng)脈弓縮窄手術(shù)，模擬心肌肥厚疾病模型，結(jié)果表明 SIKE&n

阿加曲班是一種凝血酶抑制劑藥物，臨床用于治療腦卒中及血栓疾病，其在世界各國治療血栓等疾病的廣泛應(yīng)用引起了醫(yī)學(xué)工作者對(duì)阿加曲班兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體21（S） 阿加曲班和21（R）阿加曲班的高度關(guān)注，主要涉及21（S）和21（R）阿加曲班的分離或立體選擇性合成及二者生物活性的差異。近年來，世界各國衛(wèi)生組織對(duì)藥物成分的要求和規(guī)定越來越嚴(yán)格，除了規(guī)定各種雜質(zhì)的總含量和單一雜質(zhì)的最高含量之外，對(duì)藥物成分中允許的異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體逐一進(jìn)行分離鑒定，并嚴(yán)格控制其含量。從降低治療用量和減少對(duì)人體不良反應(yīng)的角度，高活性單一成分光學(xué)活體作為藥物代替消旋體是一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。  阿加曲班兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體21（S）和21（R）的分離工作吸引了眾多研究者。由于二者物化性質(zhì)極為相似，因此分離難度很大。除我公司的研發(fā)成果以外，目前21(S)阿加曲班在國內(nèi)外尚無任何文獻(xiàn)報(bào)道，國內(nèi)外公司都是在進(jìn)行阿加曲班消旋體原料和制劑的生產(chǎn)，該項(xiàng)目的研發(fā)成果屬于全球首創(chuàng)，我公司具有完全自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，目前我們已經(jīng)成功地打通產(chǎn)品的工藝，取得了8項(xiàng)國家發(fā)明專利授權(quán)及1項(xiàng)美國專利授權(quán)，發(fā)表論文5篇，其中SCI收錄3篇。 該項(xiàng)目屬于阿加曲班的產(chǎn)業(yè)化及其異構(gòu)體21（S）阿加曲班的新藥研發(fā)，屬于國家一類新藥的臨床前研究，本項(xiàng)目通過研發(fā)，創(chuàng)制出用于新藥開發(fā)的化合物21(S)阿加曲班，并研究中間體、目標(biāo)產(chǎn)物的合成新方法，通過手性拆分技術(shù)分離出21(S)阿加曲班，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明21(S)阿加曲班的療效是R體功效的3-5倍，可減少用藥劑量，減輕副作用，該藥物的開發(fā)在高活性非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體分離和選擇性合成技術(shù)取得重大突破。豐富了抗凝血臨床用藥選擇，為國內(nèi)外的科研工作者在手性拆分技術(shù)領(lǐng)域的深入探索提供借鑒。

【發(fā) 明 人】劉睿;吳皓;朱蘊(yùn)菡;程建;卞慧敏;王令充;王欣之【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種活性多肽，具體涉及一種從四角蛤蜊軟體酶解物中分離得到的具有抑制ACE活性的多肽，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。【摘要】本發(fā)明公開了一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制肽及其制備方法和應(yīng)用，該抑制肽的氨基酸序列為：Leu-Ala-Ser-Pro-Thr-Met。本發(fā)明采用現(xiàn)代生化技術(shù)手段，對(duì)四角蛤蜊中的抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性成分進(jìn)行跟蹤篩選和評(píng)價(jià)，通過酶解、超濾、反相高效液相色譜法等純化方法制備得到，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該抑制肽具有很好的抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用，具有很好的抗高血壓的功效，并且安全性能好，具有很好的應(yīng)用前景。

熱重分析法（TG、TGA）是在升溫、恒溫或降溫過程中，觀察樣品的質(zhì)量隨溫度或時(shí)間的變化，目的是研究材料的熱穩(wěn)定性和組份。廣泛應(yīng)用于塑料、橡膠、涂料、藥品、催化劑、無機(jī)材料、金屬材料與復(fù)合材料等各領(lǐng)域的研究開發(fā)、工藝優(yōu)化與質(zhì)量監(jiān)控。