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手性藥物在化學(xué)藥物中占有相當(dāng)?shù)谋壤诨瘜W(xué)合成藥物中有1/3甚至更多的手性或者手 性對(duì)映體構(gòu)成的外消旋體。藥理學(xué)研究表明，手性藥物的各對(duì)映體在進(jìn)人人體后藥理作用有著 明顯差異，這使得對(duì)光學(xué)純單一對(duì)映體的需求量不斷增加，對(duì)其純度要求也越來(lái)越高。 在手性藥物的分離中，模擬移動(dòng)床色譜具有周期短、成本低、分離效率高、固定相利用 率高、流動(dòng)相循環(huán)使用、自動(dòng)化連續(xù)操作等優(yōu)勢(shì)，已被國(guó)際上公認(rèn)為制備規(guī)模拆分手性藥物的 最有效手段。采用模擬移動(dòng)床色譜分離手性化合物的技術(shù)一直被美國(guó)UOP、法國(guó)Novasep、德 國(guó)Knauer、日本Daicel Chemical等少數(shù)幾家大公司所壟斷。在我國(guó)的發(fā)展尚處于起步階段，對(duì) SMB過(guò)程的研究無(wú)論從基礎(chǔ)體系的設(shè)計(jì)，還是此項(xiàng)技術(shù)的工程應(yīng)用都相對(duì)發(fā)展緩慢。 通過(guò)研究同步和異步模擬移動(dòng)床過(guò)程模擬優(yōu)化設(shè)計(jì)理論體系，建立了大規(guī)模手性化合物拆 分的新方法。采用VARICOL-Micro 裝置，可成功分離愈創(chuàng)甘油醚、反-均二苯乙烯氧化物、氨 魯米特，得到單一對(duì)映體產(chǎn)品純度達(dá)到 99.0%以上。VARICOL-Micro 裝置從法國(guó)諾華賽公司引 進(jìn), 該裝置同時(shí)具備SMB (同步切換) 和Varicol (異步切換) 兩種操作模式。與傳統(tǒng)同步控制的模 擬移動(dòng)床技術(shù)相比，異步控制的Varicol技術(shù)能夠在少于同步控制SMB色譜柱數(shù)量的條件下實(shí)現(xiàn) 同樣的分離效果，降低分離成本并更有效的利用了固定相。

首次使用炔烴作為卡賓前體完成了一例不對(duì)稱Si-H鍵插入反應(yīng)，高效構(gòu)筑了一類新型手性有機(jī)硅化合物。該反應(yīng)使用手性羧酸雙銠催化劑，首先促進(jìn)羰基-烯-炔底物發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化現(xiàn)場(chǎng)生成雙芳基金屬卡賓，該金屬卡賓中間體進(jìn)而對(duì)硅烷的Si-H鍵發(fā)生高對(duì)映選擇性的插入反應(yīng)，給出相應(yīng)的手性有機(jī)硅化合物。該反應(yīng)的條件溫和，底物適用范圍廣，大部分產(chǎn)物的ee值都能達(dá)到90%以上。所得的手性烯丙基硅產(chǎn)物能夠進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，例如發(fā)生烯丙基乙酰化反應(yīng)，對(duì)映選擇性能夠得到很好的保持，因此在有機(jī)合成中具有一定的應(yīng)用潛力。動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)對(duì)雙銠催化劑、硅烷展現(xiàn)出一級(jí)動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，對(duì)底物則表現(xiàn)出零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，說(shuō)明銠卡賓對(duì)Si-H鍵的插入步驟是反應(yīng)的決速步，這與動(dòng)力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)的結(jié)果（KIE=1.5）相一致。本研究表明炔烴作為卡賓前體同樣可以發(fā)生高對(duì)映選擇性的Si-H鍵插入反應(yīng)，結(jié)合炔烴化學(xué)在從簡(jiǎn)單原料構(gòu)筑復(fù)雜產(chǎn)物上的優(yōu)勢(shì)，為結(jié)構(gòu)多樣性有機(jī)硅化合物的合成提供了新的方向。

1848 年，路易斯 · 巴斯德（ Louis Pasteur ）發(fā)現(xiàn)外消旋酒石酸 銨鈉 鹽能從其飽和溶液中析出互為鏡像的兩種晶體，并根據(jù)晶體形狀的不同，借助鑷子和放大鏡成功地將 其 分離 。這一工作不僅奠定了立體化學(xué)的基礎(chǔ)，而且還衍生了一個(gè)重要的手性分離方法 —— 巴斯德拆分，又稱分級(jí)結(jié)晶拆分。 雖然相較于不對(duì)稱合成與色譜分離， 結(jié)晶拆分往往被冠以 “ 技術(shù)含量低 ” 或 “ 過(guò)時(shí)的技術(shù) ” 之名，但其操作簡(jiǎn)單、成本低、易于大規(guī)模生產(chǎn)，仍然是目前市場(chǎng)上大部分手性藥物或其中間體生產(chǎn)的 重要 方法。為了 實(shí)現(xiàn)對(duì)外消旋混合物（ conglomerate ）的 高效 拆分 ，向 其 過(guò)飽和溶液添加某一構(gòu)型對(duì)映體 晶種 （ “ 優(yōu)先析晶 ” 工藝 ） 或結(jié)晶抑制劑 （ “ 逆向析晶 ” 工藝 ） 以 調(diào)控結(jié)晶過(guò)程 是目前采用的主要手段 。 但是， 一次 單元 操作 只能獲得一種對(duì)映體， 且 為保證目標(biāo)產(chǎn)物光學(xué)純度， 產(chǎn)率一般控制在 20% 以下 。

從簡(jiǎn)單的二氫硅烷和烯烴出發(fā)，首次實(shí)現(xiàn)了銠催化的串聯(lián)不對(duì)稱碳?xì)涔杌?烯烴硅氫化反應(yīng)，“一鍋法”流水線般實(shí)現(xiàn)了四取代硅中心手性苯并噻咯類衍生物的高效高對(duì)映選擇性構(gòu)建（Streamlined Construction of Silicon-Stereogenic Silanes by Tandem Enantios

2002 年，俄亥俄州立大學(xué)的 Joseph A. Krzycki 和 Michael Chan兩個(gè)研究小組在產(chǎn)甲烷菌的甲氨甲基轉(zhuǎn)移酶中發(fā)現(xiàn)了一種新的第二十二種天然氨基酸—吡咯賴氨酸，這是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第二十二種天然氨基酸。通過(guò)對(duì) Methanosarcina barkeri 單甲胺晶體結(jié)構(gòu)的研究，確定它是由(4R,5R)-4-甲基-吡咯環(huán)-5-羧酸和 L-賴氨酸組成

項(xiàng)目簡(jiǎn)介 基因治療可用于包括癌癥、艾滋病、心血管病、傳染性疾病等在內(nèi)的各種獲得性和遺傳性疾病。近幾年來(lái)核酸及基因藥物得到快速發(fā)展，已有多個(gè)核酸藥物經(jīng)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療。基因治療相對(duì)其它治療方法有著若干優(yōu)勢(shì)，但在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中也面臨著一些挑戰(zhàn)。其中，基因輸送載體對(duì)于基因治療來(lái)說(shuō)是十分關(guān)鍵。目前開(kāi)發(fā)基因輸送載體的策略主要分為病毒和非病毒介導(dǎo)的輸送系統(tǒng)。病毒載體具有非常高的輸送效率并且可以保證基因的長(zhǎng)期表達(dá)，因此是目前臨床上應(yīng)用最多的載體。但病毒載體在臨床使用過(guò)程中也暴露出了許多缺陷，這些缺陷大大限制了病毒載體的應(yīng)用。為了克服病毒載體的諸多不足，近些年來(lái)非病毒載體得到了迅速發(fā)展。這其中就包括研究最廣泛的非病毒載體聚乙烯亞胺。PEI是最好的體外轉(zhuǎn)染試劑之一并且已經(jīng)被一些研究工作者當(dāng)成聚合物類基因轉(zhuǎn)染試劑的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 PEI的轉(zhuǎn)染效率和細(xì)胞毒性主要受其分子量、支化程度、表面電勢(shì)和粒徑的影響。隨著分子量的升高，支鏈PEI轉(zhuǎn)染效率升高；然而，細(xì)胞毒性也同時(shí)升高。為了消除或降低與PEI有關(guān)的細(xì)胞毒性，目前已經(jīng)發(fā)展出了多種不同的策略。這些策略主要包括使用直鏈高分子量PEI，用多糖、親水性聚合物（如PEG）、二硫鍵連接臂、脂質(zhì)基團(tuán)等取代或連接高分子量和低分子量的支鏈PEI市場(chǎng)上銷售的PEI分子量范圍非常廣泛，從1000 Da以下到1.6 × 103 kDa都有。 維生素E是一種脂溶性化合物，它包括生育酚和生育三烯酚，其中α-生育酚是自然界中分布最廣泛、含量最豐富并且活性最高的維生素E形式。維生素E的生物功能除了最熟知的抗氧化功能之外，還涉及酶活性的調(diào)節(jié)、基因表達(dá)調(diào)控以及神經(jīng)生物學(xué)功能等。通過(guò)消化道吸收進(jìn)入血漿的維生素E經(jīng)受體介導(dǎo)進(jìn)入肝細(xì)胞，進(jìn)入肝細(xì)胞的維生素E又在維生素E結(jié)合蛋白的運(yùn)輸下進(jìn)入肝外組織。維生素E本身的疏水性質(zhì)、豐富的生物調(diào)節(jié)功能以及其受體介導(dǎo)的肝細(xì)胞攝取方式都預(yù)示著用它來(lái)修飾PEI有助于實(shí)現(xiàn)基因的器官靶向的遞送。 因此，我們開(kāi)發(fā)了維生素E修飾的聚乙烯亞胺衍生物及其合成方法和應(yīng)用。維生素E的修飾有利于基因質(zhì)粒的包載、遞送和釋放，其毒性隨著PEI上的維生素E飾數(shù)目的增加而降低，維生素E的修飾能夠大大增加pDNA質(zhì)粒的細(xì)胞攝取后基因編碼蛋白的表達(dá)。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明PEI衍生物可成功將pDNA質(zhì)粒輸送到小鼠的肝臟和肺臟中，該復(fù)合物（PEI/pDNA）能進(jìn)入肝臟和肺臟細(xì)胞并進(jìn)一步釋放質(zhì)粒DNA和基因表達(dá)。本成果具有聚乙烯亞胺衍生物作為基因輸送載體具有毒性低、轉(zhuǎn)染效率高和基因藥物已釋放等優(yōu)點(diǎn)。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì) 項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)包括北京大學(xué)藥學(xué)院湯新景教授，以及課題博士后和研究生組成。湯新景教授為天然藥物及仿生藥物國(guó)家實(shí)驗(yàn)室PI，國(guó)家自然科學(xué)基金委優(yōu)青、教育部青年長(zhǎng)江學(xué)者和新世紀(jì)人才。應(yīng)用范圍 該項(xiàng)目可用于核酸基因藥物的包載和遞送材料，實(shí)驗(yàn)研究中的基因遞送試劑盒等。項(xiàng)目階段 目前該項(xiàng)目處于臨床前研究（動(dòng)物研究階段）。知識(shí)產(chǎn)權(quán) 已申請(qǐng)專利（201610802130.6），北京大學(xué)為唯一專利權(quán)人。合作方式 技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)許可、技術(shù)入股、共同開(kāi)發(fā)等。

基因治療可用于包括癌癥、艾滋病、心血管病、傳染性疾病等在內(nèi)的各種獲得性和遺傳性疾病。近幾年來(lái)核酸及基因藥物得到快速發(fā)展，已有多個(gè)核酸藥物經(jīng)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療。基因治療相對(duì)其它治療方法有著若干優(yōu)勢(shì)，但在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中也面臨著一些挑戰(zhàn)。其中，基因輸送載體對(duì)于基因治療來(lái)說(shuō)是十分關(guān)鍵。目前開(kāi)發(fā)基因輸送載體的策略主要分為病毒和非病毒介導(dǎo)的輸送系統(tǒng)。病毒載體具有非常高的輸送效率并且可以保證基因的長(zhǎng)期表達(dá)，因此是目前臨床上應(yīng)用最多的載體。但病毒載體在臨床使用過(guò)程中也暴露出了許多缺陷，這些缺陷大大限制了病毒載體的應(yīng)用。為了克服病毒載體的諸多不足，近些年來(lái)非病毒載體得到了迅速發(fā)展。這其中就包括研究最廣泛的非病毒載體聚乙烯亞胺。PEI是最好的體外轉(zhuǎn)染試劑之一并且已經(jīng)被一些研究工作者當(dāng)成聚合物類基因轉(zhuǎn)染試劑的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 PEI的轉(zhuǎn)染效率和細(xì)胞毒性主要受其分子量、支化程度、表面電勢(shì)和粒徑的影響。隨著分子量的升高，支鏈PEI轉(zhuǎn)染效率升高；然而，細(xì)胞毒性也同時(shí)升高。為了消除或降低與PEI有關(guān)的細(xì)胞毒性，目前已經(jīng)發(fā)展出了多種不同的策略。這些策略主要包括使用直鏈高分子量PEI，用多糖、親水性聚合物（如PEG）、二硫鍵連接臂、脂質(zhì)基團(tuán)等取代或連接高分子量和低分子量的支鏈PEI市場(chǎng)上銷售的PEI分子量范圍非常廣泛，從1000 Da以下到1.6 × 103 kDa都有。 維生素E是一種脂溶性化合物，它包括生育酚和生育三烯酚，其中α-生育酚是自然界中分布最廣泛、含量最豐富并且活性最高的維生素E形式。維生素E的生物功能除了最熟知的抗氧化功能之外，還涉及酶活性的調(diào)節(jié)、基因表達(dá)調(diào)控以及神經(jīng)生物學(xué)功能等。通過(guò)消化道吸收進(jìn)入血漿的維生素E經(jīng)受體介導(dǎo)進(jìn)入肝細(xì)胞，進(jìn)入肝細(xì)胞的維生素E又在維生素E結(jié)合蛋白的運(yùn)輸下進(jìn)入肝外組織。維生素E本身的疏水性質(zhì)、豐富的生物調(diào)節(jié)功能以及其受體介導(dǎo)的肝細(xì)胞攝取方式都預(yù)示著用它來(lái)修飾PEI有助于實(shí)現(xiàn)基因的器官靶向的遞送。 因此，我們開(kāi)發(fā)了維生素E修飾的聚乙烯亞胺衍生物及其合成方法和應(yīng)用。維生素E的修飾有利于基因質(zhì)粒的包載、遞送和釋放，其毒性隨著PEI上的維生素E飾數(shù)目的增加而降低，維生素E的修飾能夠大大增加pDNA質(zhì)粒的細(xì)胞攝取后基因編碼蛋白的表達(dá)。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明PEI衍生物可成功將pDNA質(zhì)粒輸送到小鼠的肝臟和肺臟中，該復(fù)合物（PEI/pDNA）能進(jìn)入肝臟和肺臟細(xì)胞并進(jìn)一步釋放質(zhì)粒DNA和基因表達(dá)。本成果具有聚乙烯亞胺衍生物作為基因輸送載體具有毒性低、轉(zhuǎn)染效率高和基因藥物已釋放等優(yōu)點(diǎn)。

真核細(xì)胞具有復(fù)雜而高度有序的空間結(jié)構(gòu)，研究生物大分子的亞細(xì)胞定位，對(duì)于闡明其生物學(xué)功能有著重要意義。核酸分子在細(xì)胞中的特異性分布直接影響基因表達(dá)的效率，在蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控、學(xué)習(xí)與記憶形成等一系列生物學(xué)過(guò)程中扮演了重要角色。針對(duì)亞細(xì)胞區(qū)域中RNA組份的研究，傳統(tǒng)手段依賴于化學(xué)交聯(lián)、免疫沉淀、離心分離等技術(shù)，不但需要預(yù)先破壞細(xì)胞的天然結(jié)構(gòu)，而且還局限于少數(shù)能夠被機(jī)械分離的亞細(xì)胞區(qū)域，缺乏普適性。 本研究提出“鄰近核酸標(biāo)記”的策略。該策略的核心是在活細(xì)胞中利用酶促反應(yīng)形成大量高活性的自由基，與酶鄰近的核酸分子發(fā)生共價(jià)加成反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)空間特異性標(biāo)記。從工程改造的過(guò)氧化物酶APEX2出發(fā)，鄒鵬課題組首先設(shè)計(jì)并合成了十余種與生物素偶聯(lián)的酶底物，并從中發(fā)現(xiàn)生物素-苯胺探針的核酸標(biāo)記活性最高。他們進(jìn)一步以線粒體、核纖層和核仁等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)為例，建立了在活細(xì)胞中開(kāi)展鄰近核酸標(biāo)記的方法，并通過(guò)定量PCR與高通量測(cè)序分析證實(shí)了標(biāo)記方法具有良好的空間特異性。鄰近核酸標(biāo)記技術(shù)操作簡(jiǎn)單、具有普適性，為日后研究核酸的亞細(xì)胞定位與功能關(guān)系提供了必要的工具。

需求名稱：病原體核酸檢測(cè)POCT系統(tǒng) 懸賞金額：50萬(wàn)元 發(fā)榜企業(yè)：廣東華銀醫(yī)藥科技有限公司 需求領(lǐng)域：生物工程與檢測(cè)技術(shù)、生物技術(shù)、生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械及設(shè)備及醫(yī)學(xué)專用軟件 產(chǎn)業(yè)集群：生物醫(yī)藥與健康產(chǎn)業(yè)集群 技術(shù)關(guān)鍵詞：核酸檢測(cè)、POCT

基因治療可用于包括癌癥、艾滋病、心血管病、傳染性疾病等在內(nèi)的各種獲得性和遺傳性疾病。近幾年來(lái)核酸及基因藥物得到快速發(fā)展，已有多個(gè)核酸藥物經(jīng)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療。基因治療相對(duì)其它治療方法有著若干優(yōu)勢(shì)，但在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中也面臨著一些挑戰(zhàn)。其中，基因輸送載體對(duì)于基因治療來(lái)說(shuō)是十分關(guān)鍵。目前開(kāi)發(fā)基因輸送載體的策略主要分為病毒和非病毒介導(dǎo)的輸送系統(tǒng)。病毒載體具有非常高的輸送效率并且可以保證基因的長(zhǎng)期表達(dá)，因此是目前臨床上應(yīng)用最多的載體。但病毒載體在臨床使用過(guò)程中也暴露出了許多缺陷，這些缺陷大大限制了病毒載體的應(yīng)用。為了克服病毒載體的諸多不足，近些年來(lái)非病毒載體得到了迅速發(fā)展。這其中就包括研究最廣泛的非病毒載體聚乙烯亞胺。PEI是最好的體外轉(zhuǎn)染試劑之一并且已經(jīng)被一些研究工作者當(dāng)成聚合物類基因轉(zhuǎn)染試劑的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 PEI的轉(zhuǎn)染效率和細(xì)胞毒性主要受其分子量、支化程度、表面電勢(shì)和粒徑的影響。隨著分子量的升高，支鏈PEI轉(zhuǎn)染效率升高；然而，細(xì)胞毒性也同時(shí)升高。為了消除或降低與PEI有關(guān)的細(xì)胞毒性，目前已經(jīng)發(fā)展出了多種不同的策略。這些策略主要包括使用直鏈高分子量PEI，用多糖、親水性聚合物（如PEG）、二硫鍵連接臂、脂質(zhì)基團(tuán)等取代或連接高分子量和低分子量的支鏈PEI市場(chǎng)上銷售的PEI分子量范圍非常廣泛，從1000 Da以下到1.6 × 103 kDa都有。 維生素E是一種脂溶性化合物，它包括生育酚和生育三烯酚，其中α-生育酚是自然界中分布最廣泛、含量最豐富并且活性最高的維生素E形式。維生素E的生物功能除了最熟知的抗氧化功能之外，還涉及酶活性的調(diào)節(jié)、基因表達(dá)調(diào)控以及神經(jīng)生物學(xué)功能等。通過(guò)消化道吸收進(jìn)入血漿的維生素E經(jīng)受體介導(dǎo)進(jìn)入肝細(xì)胞，進(jìn)入肝細(xì)胞的維生素E又在維生素E結(jié)合蛋白的運(yùn)輸下進(jìn)入肝外組織。維生素E本身的疏水性質(zhì)、豐富的生物調(diào)節(jié)功能以及其受體介導(dǎo)的肝細(xì)胞攝取方式都預(yù)示著用它來(lái)修飾PEI有助于實(shí)現(xiàn)基因的器官靶向的遞送。 因此，我們開(kāi)發(fā)了維生素E修飾的聚乙烯亞胺衍生物及其合成方法和應(yīng)用。維生素E的修飾有利于基因質(zhì)粒的包載、遞送和釋放，其毒性隨著PEI上的維生素E飾數(shù)目的增加而降低，維生素E的修飾能夠大大增加pDNA質(zhì)粒的細(xì)胞攝取后基因編碼蛋白的表達(dá)。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明PEI衍生物可成功將pDNA質(zhì)粒輸送到小鼠的肝臟和肺臟中，該復(fù)合物（PEI/pDNA）能進(jìn)入肝臟和肺臟細(xì)胞并進(jìn)一步釋放質(zhì)粒DNA和基因表達(dá)。本成果具有聚乙烯亞胺衍生物作為基因輸送載體具有毒性低、轉(zhuǎn)染效率高和基因藥物已釋放等優(yōu)點(diǎn)。