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生物系黃鴻達課題組博士后汪娜等解析了VASH2-SVBP復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，并且通過生化和細胞實驗證明SVBP不僅能夠幫助VASH2進行正確的表達和折疊，而且對于VASH2進行a-微管蛋白C末端去酪氨酸化的功能也起到至關(guān)重要的作用。團隊還獲得了VASH2-SVBP與兩種抑制劑（epoY和TPCK）的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，闡明了這些抑制劑的抑制機理。此后，團

將β-環(huán)糊精和偶氮苯基團分別修飾于紫杉醇分子上，利用紫杉醇分子骨架與微管蛋白的特異性結(jié)合能力，以及在紫外和可見光照射下偶氮苯分子與β-環(huán)糊精空腔可逆鍵合的性質(zhì)，來調(diào)控微管蛋白的聚集狀態(tài)，進而影響細胞活性。光譜實驗表明，含有紫杉醇的偶氮苯分子在溶液中具有優(yōu)異的光致異構(gòu)性質(zhì)、掃描電鏡實驗發(fā)現(xiàn)，只有在反式偶氮苯修飾紫杉醇和β-環(huán)糊精修飾紫杉醇共同存在下，微管蛋白間才能發(fā)生明顯的聚合現(xiàn)象，同時微管蛋白的形貌由絲狀聚合物轉(zhuǎn)變成了粒徑較大的球狀納米粒子。通過對細胞染色進一步發(fā)現(xiàn)，聚集后的微管廣泛分布在細胞中，能夠強烈改變細胞的形態(tài)并最終導(dǎo)致細胞死亡。該工作為調(diào)控生物大分子的聚集行為提供了一種新的策略。

通過對杜鵑素的結(jié)構(gòu)修飾，我們發(fā)現(xiàn)了一類新型微管靶向化合物。體外處理培養(yǎng)細胞，可完全阻止細胞增殖和分裂，細胞形態(tài)變圓、變大，細胞周期阻滯在 G2/M 期，并誘發(fā)細胞凋亡，細胞內(nèi)微管排列變得紊亂。胞外微管動力學(xué)實驗證實該類化合物抑制微管的聚合。現(xiàn)有結(jié)果證實該類化合物較強的體外抗腫瘤活性。

蛋白

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）因其功能異常導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展而成為極具潛力的腫瘤治療靶點。目前EZH2抑制劑僅抑制自身甲基轉(zhuǎn)移酶活性，無力應(yīng)對其非催化功能驅(qū)動的致癌活性。研發(fā)靶向EZH2的蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體(PROTAC)分子以及分子膠，以實現(xiàn)EZH2的致癌活性的完全阻斷并克服當(dāng)前雙功能嵌合型蛋白降解藥物成藥性不佳的問題。 基于前期發(fā)現(xiàn)的EZH2降解劑的基礎(chǔ)，通過進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子膠水ED6Y。其中E13是當(dāng)前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展現(xiàn)了良好的成藥性；ED6Y是機制新穎的EZH2單價降解劑。在神經(jīng)母細胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等惡性腫瘤中，EZH2可通過非甲基轉(zhuǎn)移酶活性，持續(xù)激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通過誘導(dǎo)EZH2蛋白降解實現(xiàn)完全抑制EZH2致癌活性，在臨床前藥效學(xué)研究中展現(xiàn)了優(yōu)越的抗腫瘤效果，并可誘導(dǎo)腫瘤免疫原性。EZH2蛋白降解藥物為EZH2依賴性腫瘤治療方法提供了新的策略。 EZH2降解藥物的市場前景廣闊，以神經(jīng)母細胞瘤為例，惡性程度高、疾病進展迅猛且治療難度大，在兒童惡性腫瘤中約占8%至10%，死亡率15%。GD2單抗作為過去數(shù)十年唯一被批準(zhǔn)上市的用于神經(jīng)母細胞瘤的新藥，共有三款產(chǎn)品獲批上市，目前并沒有小分子化學(xué)藥物獲批上市。本項成果的成功將為以神經(jīng)母細胞瘤為代表的EZH2活化的腫瘤提供新穎的治療策略，將帶來良好的經(jīng)濟社會效益。

已有樣品/n本發(fā)明涉及蛋白-蛋白及RNA-蛋白質(zhì)相互作用成像領(lǐng)域，基于激發(fā)波長在600nm以上的紅色熒光蛋白mNeptune熒光片段互補技術(shù)，建立了位于活體成像“光學(xué)窗口”的雙分子和三分子熒光互補系統(tǒng)。其中雙分子熒光互補系統(tǒng)可以用于活細胞及活體內(nèi)蛋白-蛋白相互作用成像，三分子熒光互補系統(tǒng)可以用于活細胞及活體內(nèi)RNA-蛋白質(zhì)之間的相互作用成像。該成果為首次建立活體內(nèi)RNA-蛋白質(zhì)相互作用熒光成像技術(shù)，該技術(shù)也將有助于開發(fā)活細胞及活體內(nèi)藥物評價體系和藥物篩選平臺。

針對我國蛋白飼料和多糖產(chǎn)品的巨大市場空間，團隊借助專有的合成生物學(xué)技術(shù)平臺自主研發(fā)了甲烷氣體高值化生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，擁有我國行業(yè)內(nèi)首個專利授權(quán)。利用該技術(shù)可以實現(xiàn)將頁巖氣、沼氣等甲烷氣體通過微生物高效轉(zhuǎn)化為細胞蛋白和多糖。 所產(chǎn)甲烷基細胞蛋白富含包括全部必需氨基酸的 18 種氨基酸，菌體粗蛋白含量大于 60%，其中 9 種必需氨基酸在總氨基酸中占比達 30%，其在總氨基酸含量、限制性氨基酸含量等參數(shù)水平上明顯優(yōu)于豆粕蛋白，并與魚粉蛋白相似。 所產(chǎn)多糖經(jīng)權(quán)威機構(gòu)鑒定，其結(jié)構(gòu)與保濕霜類護膚品添加劑海藻多糖結(jié)構(gòu)相似度達97%，具有保濕、修復(fù)等功能，目前主要應(yīng)用于醫(yī)美產(chǎn)品添加劑與化妝品添加劑。 本項目具有生產(chǎn)成本低、制備工藝簡潔高效和制備過程環(huán)保無污染的優(yōu)勢。通過前期建立甲烷生物制造的全鏈條研發(fā)平臺，該技術(shù)已完成從實驗室向產(chǎn)業(yè)化的推進。

本發(fā)明涉及一類新型重組融合蛋白，其基本結(jié)構(gòu)為{GLK}p-R-{GLK}q，其中R是有生物學(xué)功能的蛋白或多肽，GLK為重組明膠樣蛋白(gelatin-like protein，GLK)，具有(Gly-X-Y)n明膠結(jié)構(gòu)特征的蛋白序列。與未融合有GLK片段的原始蛋白/多肽相比較，這類重組明膠樣融合蛋白具有更高的親水性，在體內(nèi)具有更長的半衰期。本發(fā)明也包括編碼該融合蛋白的核苷酸序列，含核苷酸序列的表達載體，轉(zhuǎn)化有該類載體的宿主細胞以及制備本發(fā)明所涉及的融合蛋白的方法。此外，還包含含有該類融合蛋白的藥用組合物以及用于治療、預(yù)防或緩解疾病的方法。

XM-856蛋白質(zhì)演示模型 ? XM-856蛋白質(zhì)演示模型顯示蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)形態(tài)。 尺寸：放大，28×19×45cm 材質(zhì)：PVC材料

項目成果/簡介:重點集中在功能蛋白與多肽關(guān)鍵技術(shù)突破及其應(yīng)用開發(fā)。在原料預(yù)處理方面，突破了綠色預(yù)處理提取技術(shù)，酶促溶提取、高壓輔助提取、超聲輔助提取等技術(shù)瓶頸，形成了水產(chǎn)源蛋白與功能多肽的綠色提取技術(shù)，蛋白回收率>90%，具有提取率高、綠色環(huán)保、產(chǎn)品質(zhì)量高的顯著優(yōu)勢；組合酶酶解技術(shù)，水解效率提高20%，活性肽得率提高15%。獲得了具有不同生物活性的目標(biāo)肽。梯級肽的膜分離技術(shù)，獲得高純度的特定分子量段的功能肽。國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用的生物傳感器與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)定向制備技術(shù)、計算機輔助控制可控制備活性肽技術(shù)。建立了一整套規(guī)模化食品級、化妝品級的功能蛋白與多肽中試及規(guī)模化制備技術(shù)，并進一步研究開發(fā)出功能蛋白與多肽的固體飲料、液體飲料、面膜、調(diào)味基料、食品澄清劑、醫(yī)用可吸收止血敷料等產(chǎn)品，產(chǎn)品質(zhì)量高，競爭優(yōu)勢明顯，可預(yù)期產(chǎn)生巨大經(jīng)濟效益。項目階段:工業(yè)化生產(chǎn)階段效益分析:我國加工副產(chǎn)物資源量大，僅魚皮、魚骨、魚鱗等每年1000~1500萬噸，根據(jù)國際國內(nèi)市場的行情，制成活性肽產(chǎn)品后，可增值幾十倍到上百倍，預(yù)計每年可新增百億元產(chǎn)值，該成果可為提高水產(chǎn)品加工廢棄物的附加值開辟了新的途徑，降低加工廢棄物的排放量，生態(tài)環(huán)境效益顯著，具有良好的示范效應(yīng)。該成果用于美泰科技（青島）股份有限公司、青島東易科技發(fā)展有限公司、青島益和興食品有限公司等其他功能蛋白、功能肽生產(chǎn)企業(yè)、保健與營養(yǎng)食品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)用材料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)與研發(fā)。知識產(chǎn)權(quán)類型:發(fā)明專利 、 軟件著作權(quán)知識產(chǎn)權(quán)編號:ZL201510603619.6 ZL201410515456.1 ZL201510784871.1 ZL201510772518.1 ZL201510662318.0 ZL201210003787.8技術(shù)成熟度:通過中試技術(shù)先進程度:達到國內(nèi)領(lǐng)先水平成果獲得方式:獨立研究獲得政府支持情況:無