基于液體活檢技術(shù)成功監(jiān)測HER2陽性胃癌患者曲妥珠單抗耐藥并闡述分子機(jī)制
基于血漿ctDNA靶向深度測序的HER2基因拷貝數(shù)變異(SCNA)檢測結(jié)果與FISH檢測結(jié)果高度一致,且HER2 SCNA動態(tài)監(jiān)測相比CEA能更好地預(yù)測腫瘤退縮或進(jìn)展,表明基于靶向深度測序的液體活檢能夠預(yù)測曲妥珠單抗的治療療效。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)對曲妥珠單抗原發(fā)耐藥的患者在疾病進(jìn)展后展現(xiàn)出更高的HER2 SCNA,而獲得性耐藥患者HER2 SCNA相對基線明顯下降。PIK3CA基因突變在曲妥珠單抗原發(fā)耐藥患者中顯著富集,在部分曲妥珠單抗耐藥患者的基線和進(jìn)展后的血漿ctDNA中可檢測到ERBB2/4基因突變。基線血漿中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4基因的突變與更差的PFS顯著相關(guān)。此外,本研究通過體外和體內(nèi)的細(xì)胞與動物實驗研究證實了NF1基因突變可導(dǎo)致曲妥珠單抗耐藥,且HER2和MEK/ERK雙重阻斷可克服NF1突變導(dǎo)致的曲妥珠單抗耐藥。 本研究的一系列研究成果表明持續(xù)的ctDNA檢測可動態(tài)監(jiān)測曲妥珠單抗耐藥的發(fā)生,揭示潛在的耐藥機(jī)制,并為下一步治療方案的調(diào)整提供有用的線索。
中山大學(xué)
2021-04-13