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【發 明 人】唐于平；張旭；周宇輝；蔣明；馬健；段金廒；姜淼；王明艷；詹瑧；李文琳；李偉東；鄭璐玉；孫怡；熊飛；湯琳【技術領域】本發明涉及一種中藥提取物及其應用，具體涉及麥門冬湯與千金葦莖湯合方的正丁醇萃取物在制備抑制A549 細胞增殖藥物中的應用。【摘要】本發明公開了一種麥門冬湯與千金葦莖湯合方的正丁醇萃取物，在制備抑制肺腺癌細胞A549增殖藥物中的應用。本發明的麥門冬湯與千金葦莖湯合方的正丁醇萃取物能夠顯著抑制肺腺癌細胞A549的生長，并對人體正常細胞無顯著影響。提示該提取部位具有細胞毒作用，可以進一步分離篩選抑制肺腺癌細胞A549增殖的組分及單體化合物。

11月4日，天津大學生命科學學院王濤課題組在Journal of Virology在線發表了最新研究成果，論文題目為“Enterovirus D68 Protease 2AproTargets TRAF3 to Subvert Host Innate Immune Responses”。 腸道病毒EV-D68（Enterovirus D68）可引起典型上呼吸道感染癥狀，同時還會誘發中樞神經系統疾病，如急性弛緩性麻痹和急性無力脊髓炎等。近年來，我國對EV-D68的檢出率逐漸升高，存在大規模暴發的風險。腸道病毒的非結構蛋白2A蛋白酶（2Apro）是協助病毒逃避宿主天然免疫的關鍵蛋白。 王濤團隊發現在感染EV-D68后，2Apro可顯著抑制SEV誘導的Ⅰ型干擾素反應。進一步研究發現，2Apro能夠分別在HeLa和HEK293T細胞中切割TRAF3的C端區域，切割后得到的條帶大小為40 kDa左右。同時，2Apro中第107位氨基酸的半胱氨酸被丙氨酸取代后，喪失對TRAF3的切割活性，而TRAF3中第462位氨基酸甘氨酸突變為丙氨酸時，表現出對2Apro切割的抗性。 本研究發現了EV-D68的2Apro能夠切割宿主天然免疫通路中的TRAF3蛋白，從而破壞宿主的先天免疫應答，并對2Apro和TRAF3切割的具體位點和機制做了詳細報道。

項目成果/簡介:11月4日，天津大學生命科學學院王濤課題組在Journal of Virology在線發表了最新研究成果，論文題目為“Enterovirus D68 Protease 2AproTargets TRAF3 to Subvert Host Innate Immune Responses”。 腸道病毒EV-D68（Enterovirus D68）可引起典型上呼吸道感染癥狀，同時還會誘發中樞神經系統疾病，如急性弛緩性麻痹和急性無力脊髓炎等。近年來，我國對EV-D68的檢出率逐漸升高，存在大規模暴發的風險。腸道病毒的非結構蛋白2A蛋白酶（2Apro）是協助病毒逃避宿主天然免疫的關鍵蛋白。 王濤團隊發現在感染EV-D68后，2Apro可顯著抑制SEV誘導的Ⅰ型干擾素反應。進一步研究發現，2Apro能夠分別在HeLa和HEK293T細胞中切割TRAF3的C端區域，切割后得到的條帶大小為40 kDa左右。同時，2Apro中第107位氨基酸的半胱氨酸被丙氨酸取代后，喪失對TRAF3的切割活性，而TRAF3中第462位氨基酸甘氨酸突變為丙氨酸時，表現出對2Apro切割的抗性。 本研究發現了EV-D68的2Apro能夠切割宿主天然免疫通路中的TRAF3蛋白，從而破壞宿主的先天免疫應答，并對2Apro和TRAF3切割的具體位點和機制做了詳細報道。

本發明公開了一種突變型 KCNQ1，即 S140G-KCNQ1。還公開了利用 KCNQ1 來篩選心肌 KCNQ1 鉀離子通道的抑制劑的方法，它包括步驟：（a）將（i）表達 KCNQ1 表達載體和 (ii)KCNE1 表達載體或 KCNE2 表達載體轉入哺乳動物細胞；（b）在轉化的哺乳動物細胞 的培養基中，添加候選物質，并測定添加前后的電生理鉀離子流，其中，如果加入候選 物質后的電生理鉀離子流減小，則表明該物質是心肌 KCNQ1 鉀通道的抑制劑。該方法可 快速篩選治療房顫的候選藥物。

本發明公開了凝集素修飾型鳀魚抗菌肽脂質體在抑制單增李斯特菌及其生物被膜中的應用，屬于食品微生物控制技術領域。本發明根據植物凝集素與被膜胞外多糖基質中糖單元的特異性親和力，制備凝集素修飾的鳀魚抗菌肽脂質體，建立單增李斯特菌生物被膜模型，通過殺菌曲線、菌落計數和結晶紫染色評價凝集素修飾型鳀魚抗菌肽脂質體對單增李斯特菌及其生物被膜的抑制作用。結果表明凝集素修飾型鳀魚抗菌肽脂質體對單增李斯特菌有殺菌作用，

成都中醫藥大學藥學院、西南特色中藥資源國家重點實驗室學者于2022年8月25日在《PharmacologicalResearch》期刊（TOP期刊）發表了題為“VoacamineisanovelinhibitorofEGFRexertingoncogenicactivityagainstcolorectalcancerthroughthemitochondrialpathway”的研究性論文。

蛋白酶體是細胞中用來調控特定蛋白質的濃度和清除錯誤折疊蛋白質的主要機制的核心組成部分，是細胞中最普遍的不可或缺的大型全酶超分子復合機器之一，也是迄今為止發現的最大的蛋白降解機器。人源蛋白酶體全酶包含至少64個亞基，由蓋子 (Lid)和基座(Base)亞復合體組成的調控顆粒RP(Regulatory Particle)所激活。2016年，該課題組與其合作者在《美國科學院院刊》報道了人源蛋白酶體的基態近原子分辨的冷凍電鏡結構，以及三個亞納米分辨的RP-CP亞復合體亞穩或過渡態的共存結構，并首次發現其中一個亞穩態構象的CP的底物轉運通道處于開放狀態（見PNAS 2016, 113: 12991-12996）。這一發現被德國馬普所Baumeister課題組及其合作者在2017年的一篇《美國科學院院刊》論文中通過酵母蛋白酶體全酶的冷凍電鏡亞納米精度分析進一步證實、引用和比較（見PNAS 2017, 114, 1305-1310）。然而，在這些工作中，CP開放態的全酶結構離近原子分辨還有較大距離，未能充分揭示人源蛋白酶體全酶的激活后的運動行為。毛有東、歐陽頎課題組及其合作者在前期工作的基礎上，利用他們自主開發的基于統計流行算法的高性能計算軟件ROME（見PLoS ONE 2017, 12:e0182130）與優化的冷凍電鏡處理方法，對ATP-γS結合狀態下的人源蛋白酶體的全酶冷凍電鏡單顆粒數據展開了深入分析，得到了6個共存的動態結構，其中包括3.6埃分辨率的基態結構，3.5埃的開放態CP結構，和三個CP開放態對應的亞穩簡并態全酶4.2埃，4.3埃和4.9埃的結構。另外兩個中間態結構分辨率為7.0埃和5.8埃。三個CP開放態對應的全酶結構的主要差別在于位于RP的AAA-ATPase激酶馬達模塊，伴隨其不同的構象變化，至少有四個ATP-γS分子穩定結合在不同的AAA-ATPase亞基上，為其在不同核酸結合狀態下形成的非穩定動態構象提供了重要證據。該研究首次觀察到位于AAA-ATPase激酶馬達模塊中心的底物轉運通道呈現從螺旋到鞍形不同的拓撲結構變化，為進一步分析底物和蛋白酶體全酶的相互作用奠定了重要基礎。人源蛋白酶體全酶AAA-ATPase馬達模塊中心的底物轉運通道發生大幅度的拓撲變構

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國內市場約30億元人民幣，國內外對普利原料藥需求旺盛，價 格穩定，尤其是貝那普利等緊俏產品，主要依賴進口，國內外前景樂觀。目前，我國在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個普利藥物實現了 產業化。傳統的生產(R)-HPBE的方法為化學法，存在催化劑較昂貴且污染環境、產物光學活 性低、對設備壓力要求高等缺點，本項目采用的生物法，綠色無污染，催化劑成本低，產物光 學活性高，操作簡單，條件溫和，具有很好的市場前景。 本項目開發了一種酶促不對稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術。該技術易于放大，反應溫和(30℃，pH 6.0)，產 品光學純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統。項目的實施將節能減排 20-30%，生產成本降低20%以上，產品收率提高15%，顯示了該項技術具有很好的工業應用前 景

該專利首次公開了三種偏甘油酯脂肪酶突變體及其制備方法,解決了偏甘油酯脂肪酶在實際生產及應用中所存在熱穩定性差的國際性技術難題。專利技術在廣東溢多利生物科技股份有限公司實施生產，開發形成系列濃縮復合酶產品，成功用于養殖、食品及造紙等行業中，成功出口東南亞、南亞、南北美洲、東歐和韓國、中國臺灣、澳洲等多個“一帶一路“沿線國家及地區，并被當地用戶所普遍接受和認可。截至2017年12月，所開發的產品累計為企業帶來銷售額接近1.8億元，利稅近2700萬元。獲得了中國專利優秀獎和廣東專利金獎。