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項(xiàng)目進(jìn)展情況：已完成?

采用中藥與微生物共發(fā)酵技術(shù)，以甘肅道地藥材黃芪作為發(fā)酵培養(yǎng)基主料，以食用平菇作為中藥發(fā)酵的出發(fā)菌種，對(duì)中藥黃芪進(jìn)行發(fā)酵，制備中藥發(fā)酵液。藥理研究結(jié)果表明制備的黃芪發(fā)酵液具有明顯的抗缺氧和抗凝血功效，黃芪發(fā)酵液可應(yīng)用于相應(yīng)的藥品、保健品、食品、化妝品的研發(fā)。 

我們新近發(fā)現(xiàn)了人體中存在一類(lèi)新型危險(xiǎn)信號(hào)類(lèi)炎癥因子（DAMPs）：IFP35 家族蛋白，包含 IFP35 和 NMI 兩個(gè)成員，發(fā)現(xiàn)它們與膿毒癥等炎癥疾病的發(fā)生密切相關(guān)，與膿毒癥預(yù)后直接相關(guān)。鑒于已知的蛋白類(lèi) DAMPs 基本都被開(kāi)發(fā)或正在開(kāi)發(fā)應(yīng)用于包括膿毒癥在內(nèi)的各類(lèi)急、慢性炎癥疾病的診斷及治療靶標(biāo)等，我們認(rèn)為我們的此項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)非常重要，并具有廣闊的醫(yī)用前景。我們將進(jìn)一步開(kāi)發(fā)針對(duì) IFP35 的檢測(cè)試劑盒及單克隆抗體藥物。

全血中檢測(cè)細(xì)胞因子的含量和動(dòng)態(tài)分泌過(guò)程有助于在分子水平闡明免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，為臨床生物分析新方法的開(kāi)發(fā)與疾病的診斷、監(jiān)測(cè)和治療提供有力支持。 酶聯(lián)免疫分析法（ELISA）簡(jiǎn)單迅速，可高度定量化且易于標(biāo)準(zhǔn)化，是生物醫(yī)學(xué)研究和臨床診斷中最為常用的體外檢測(cè)的方法。

阿加曲班是一種凝血酶抑制劑藥物，臨床用于治療腦卒中及血栓疾病，其在世界各國(guó)治療血栓等疾病的廣泛應(yīng)用引起了醫(yī)學(xué)工作者對(duì)阿加曲班兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體21（S） 阿加曲班和21（R）阿加曲班的高度關(guān)注，主要涉及21（S）和21（R）阿加曲班的分離或立體選擇性合成及二者生物活性的差異。近年來(lái)，世界各國(guó)衛(wèi)生組織對(duì)藥物成分的要求和規(guī)定越來(lái)越嚴(yán)格，除了規(guī)定各種雜質(zhì)的總含量和單一雜質(zhì)的最高含量之外，對(duì)藥物成分中允許的異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體逐一進(jìn)行分離鑒定，并嚴(yán)格控制其含量。從降低治療用量和減少對(duì)人體不良反應(yīng)的角度，高活性單一成分光學(xué)活體作為藥物代替消旋體是一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。  阿加曲班兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體21（S）和21（R）的分離工作吸引了眾多研究者。由于二者物化性質(zhì)極為相似，因此分離難度很大。除我公司的研發(fā)成果以外，目前21(S)阿加曲班在國(guó)內(nèi)外尚無(wú)任何文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)內(nèi)外公司都是在進(jìn)行阿加曲班消旋體原料和制劑的生產(chǎn)，該項(xiàng)目的研發(fā)成果屬于全球首創(chuàng)，我公司具有完全自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，目前我們已經(jīng)成功地打通產(chǎn)品的工藝，取得了8項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)及1項(xiàng)美國(guó)專(zhuān)利授權(quán)，發(fā)表論文5篇，其中SCI收錄3篇。 該項(xiàng)目屬于阿加曲班的產(chǎn)業(yè)化及其異構(gòu)體21（S）阿加曲班的新藥研發(fā)，屬于國(guó)家一類(lèi)新藥的臨床前研究，本項(xiàng)目通過(guò)研發(fā)，創(chuàng)制出用于新藥開(kāi)發(fā)的化合物21(S)阿加曲班，并研究中間體、目標(biāo)產(chǎn)物的合成新方法，通過(guò)手性拆分技術(shù)分離出21(S)阿加曲班，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明21(S)阿加曲班的療效是R體功效的3-5倍，可減少用藥劑量，減輕副作用，該藥物的開(kāi)發(fā)在高活性非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體分離和選擇性合成技術(shù)取得重大突破。豐富了抗凝血臨床用藥選擇，為國(guó)內(nèi)外的科研工作者在手性拆分技術(shù)領(lǐng)域的深入探索提供借鑒。

發(fā)現(xiàn)p38IP蛋白抑制多種免疫受體信號(hào)通路，其中包括TCR受體信號(hào)通路和LPS信號(hào)通路，且在自身免疫疾病類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中p38IP蛋白水平顯著下調(diào)。研究進(jìn)一步揭示，p38IP采用雙重調(diào)控方式抑制免疫受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白激酶TAK1活性：（1）通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TAK1從而解離TAK1-TAB2激酶復(fù)合物。TAK1的活化主要依賴(lài)于其結(jié)合蛋白TAB2介導(dǎo)的非錨定多聚泛素鏈與TAK1的結(jié)合。由于p38IP的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷了TAK1與TAB2及其結(jié)合的多聚泛素鏈的接觸，從而抑制TAK1活化。TAK1-p38IP復(fù)合物與TAK1-TAB2復(fù)合物在靜息細(xì)胞中達(dá)到一定的平衡。有趣的是，免疫信號(hào)刺激會(huì)誘導(dǎo)p38IP與TAK1發(fā)生瞬時(shí)解離，利于促進(jìn)TAK1活化，之后再結(jié)合，從而抑制TAK1過(guò)度活化。究其動(dòng)態(tài)結(jié)合原因，發(fā)現(xiàn)非錨定多聚泛素鏈可以像接力棒般從TAB2向TAK1傳遞；還發(fā)現(xiàn)TAB2和TAK1結(jié)合泛素鏈之后分別對(duì)TAK1和p38IP有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。在這兩種因素的交織作用下，刺激誘導(dǎo)p38IP與TAK1發(fā)生動(dòng)態(tài)結(jié)合，精確調(diào)控TAK1活化。（2）免疫信號(hào)刺激后，p38IP還作為接頭蛋白特異性地將去泛素化酶USP4招募到活化的TAK1，去除TAK1上共價(jià)和非共價(jià)結(jié)合的泛素鏈。因此，p38IP可通過(guò)感應(yīng)TAK1活性，精準(zhǔn)調(diào)控TAK1活化，從而防止免疫信號(hào)的過(guò)活化。本研究不僅發(fā)現(xiàn)了新的免疫受體信號(hào)通路負(fù)性調(diào)控因子，也為認(rèn)識(shí)p38IP生物學(xué)功能提供了新視角。

CGF是從植物提取的單一成分，經(jīng)醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物研究所“藥物細(xì)胞內(nèi)抗艾滋病毒藥效實(shí)驗(yàn)”證明在安全藥物濃度62.5ug/ml—0.5mg/ml時(shí)對(duì)艾滋病病毒的抑制率為77%—97.6%，現(xiàn)在可以作為體外消毒藥應(yīng)用，也可進(jìn)一步通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)開(kāi)發(fā)成體內(nèi)注射用藥。 對(duì)艾滋病病毒的抑制率為77%—97.6%。

細(xì)胞因子是特異性細(xì)胞產(chǎn)生的，一類(lèi)能夠在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)。其中細(xì)胞因子介導(dǎo)的自身免疫是引起自身免疫性疾病的一種重要的機(jī)制。白介素-17（IL-17）是目前新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，是由 Thl7 細(xì)胞分泌的致炎細(xì)胞因子，在機(jī)體炎癥反應(yīng)以及自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。參與包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等多種自身免疫性疾病的發(fā)病與發(fā)展。白介 素-17 與其受體結(jié)合后通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮作用。白介素-17 受體融合蛋白能與內(nèi)源性受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合白介素 17，是白介素-

本發(fā)明提出一種獲取耦合損耗因子的數(shù)值方法，該方法包括如下步驟：（１）將系統(tǒng)劃分成連續(xù)耦合的子系統(tǒng)；（２）計(jì)算子系統(tǒng)的模態(tài)；（３）計(jì)算相鄰子系統(tǒng)中模態(tài)間的耦合參數(shù)；（４）基于模態(tài)能量法計(jì)算模態(tài)上載荷輸入功率及模態(tài)振動(dòng)能量在頻域內(nèi)的分布；（５）計(jì)算分析頻帶內(nèi)子系統(tǒng)上載荷的總輸入功率及子系統(tǒng)的總振動(dòng)能量；（６）基于功率輸入法計(jì)算耦合損耗因子。本發(fā)明提供的獲取統(tǒng)計(jì)能量法理論中的耦合損耗因子的方法，是一種基于模態(tài)能量法和功率輸入法的獲取耦合損耗因子的數(shù)值方法，該方法把模態(tài)能量法與功率輸入法結(jié)合，可考慮非共振模態(tài)間的功率傳輸?shù)挠绊懀軌蚓_計(jì)算統(tǒng)計(jì)能量法中子系統(tǒng)間的耦合損耗因子。

細(xì)胞因子是特異性細(xì)胞產(chǎn)生的，一類(lèi)能夠在細(xì)胞間傳遞信息、具 有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)。其中細(xì)胞因子介導(dǎo)的自身免疫是引 起自身免疫性疾病的一種重要的機(jī)制。白介素-17(IL-17)是目前新 發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，是由 Thl7 細(xì)胞分泌的致炎細(xì)胞因子，在機(jī)體炎癥 反應(yīng)以及自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。參與包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等多種自身免疫性疾病的發(fā)病與發(fā)展。 白介素-17 與其受體結(jié)合后通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮作用。白介素-17 受 體融合蛋白能與