腦卒中嚴(yán)重危害人類健康，是導(dǎo)致個(gè)人壽命損失的第一位病因。腦缺血后，通過多通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致繼發(fā)神經(jīng)損傷，中樞神經(jīng)炎癥是其中的重要一環(huán)。臨床常見的抗炎藥物如TNF-α拮抗劑阿達(dá)木單抗（US$361億，2021）、非甾體消炎藥如塞來昔布 （US$13億，2021），對(duì)于外周炎癥有效，對(duì)于中樞神經(jīng)炎癥無效。右莰醇可以通過改善腦血流量、減少活性氧生產(chǎn)、減少炎癥因子釋放、下調(diào)iNOS/NO、特異性的正向調(diào)節(jié)α2GABAA受體等多種途徑對(duì)卒中后腦損傷起保護(hù)作用。與依達(dá)拉奉相比，依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液，可進(jìn)一步改善神經(jīng)功能結(jié)局，提升療效（20億，2022）。項(xiàng)目組前期研究獲得右崁醇水楊酸酯衍生物ZL006-05能夠減輕卒中后神經(jīng)損傷，快速起效抗抑郁、抗焦慮，2012年轉(zhuǎn)讓先聲藥業(yè)，合同經(jīng)費(fèi)5000萬元。目前已經(jīng)進(jìn)入II期臨床研究。但是，ZL006-05水溶性差，口服生物利用度低,高濃度下有細(xì)胞毒性。
項(xiàng)目組對(duì)ZL006-05進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得了右崁醇水楊酸酯衍生物NYLF-01和NYLF-02。在細(xì)胞模型中，NYLF-01的細(xì)胞毒性顯著小于塞來昔布、ZL006-05，抑制炎癥因子的效應(yīng)顯著優(yōu)于塞來昔布、ZL006-05，在動(dòng)物模型中，NYLF-01抑制大鼠角叉菜膠刺激足腫脹，比塞來昔布更有效；抑制MCAO大鼠的神經(jīng)損傷和依達(dá)拉奉右崁醇相當(dāng)；在大鼠自體動(dòng)脈血注射模型中，對(duì)于腦水腫的抑制作用顯著優(yōu)于依達(dá)拉奉右崁醇。初步的作用機(jī)制研究顯示：NYLF-01為特異性的α2GABAA受體正向調(diào)節(jié)劑、TNF-α的拮抗劑。本項(xiàng)目不僅可能發(fā)展為治療腦卒中導(dǎo)致的腦水腫治療藥物，對(duì)其他神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的疾病如抑郁癥、老年癡呆也可能有效。對(duì)于外周炎癥如關(guān)節(jié)炎等也有良好的治療效果，比阿達(dá)木單抗成本低，比塞來昔布更安全有效。具有較高的開發(fā)和轉(zhuǎn)化價(jià)值。